Magnesium en de NMDA-receptor: de feiten
De NMDA-receptor is onder andere betrokken bij de hersenontwikkeling, leercapaciteit en het geheugen. Lage magnesiumwaarden blijken bovendien geassocieerd met talrijke neurologische stoornissen. In dit artikel gaan we voor u dieper in op de werking van de NMDA-receptor en het nut van magnesium binnen de therapeutische praktijk.
Hersencellen communiceren met elkaar door middel van neurotransmitters. Deze signaalstoffen dragen onder andere zenuwimpulsen over in de synapsen tussen verschillende neuronen in het zenuwstelsel. Ze maken receptoren in de zenuwcelmembranen actief, waardoor een boodschap kan worden doorgegeven van de ene zenuwcel aan de andere.
Een NMDA-receptor (N-methyl-D-aspartaat) is een eiwit dat de synapsen als het ware verbindt met de intracellulaire ruimte van postsynaptische neuronen. Dit gebeurt via een ionkanaal dat door het celmembraan heen loopt. NMDA-receptoren zijn van belang voor neuronale ontwikkeling, synapsvorming en spelen een rol bij informatieverstrekking. Echter, onder pathologische omstandigheden kan de NMDA-receptor overactief worden en schade toebrengen aan de neuronen (Zoutewelle, 2017).
We leggen u hieronder kort uit hoe de NMDA-receptor werkt op biochemisch niveau. Dit is evenwel een complex onderwerp met veel technische aspecten. Wie meer geïnteresseerd is in de gevolgen van een over- of onderactieve NMDA-receptor bij de cliënt en hoe dit gunstig kan worden beïnvloed, kan natuurlijk gewoon verder lezen bij ‘Pathologie’.
Hoe werkt de NMDA-receptor precies?
In gedeactiveerde toestand, bij normale membraanpotentialen, wordt het ionkanaal van de NMDA-receptor geblokkeerd door magnesium (Baaij 2015). Membraandepolarisatie, verandering van de lading van de celmembraan, kan plaatsvinden als de elektrische lading binnen en/of buiten de cel verandert. Membraandepolarisatie heeft effect op membraan-ingebedde eiwitstructuren, zoals de NMDA-receptor: het schept de mogelijkheid voor de uitstroom van het magnesiumion (Mg2+) uit het ionkanaal (Beecham 2015).
Afbeelding 1
De NMDA-receptor (NMDAR) op de postsynaptische neuron (ontleend aan Baaij 2015)
Activering van de NMDA-receptor vereist echter niet alleen membraandepolarisatie, maar ook binding van zijn selectieve ligand N-methyl-D-aspartaat (NMDA), die uitsluitend aan de NMDA-receptor bindt, en/of liganden glycine en glutamaat aan zijn NR1- en NR2-subeenheden (Furukawa 2005). De NMDA-receptor heeft een hoge gevoeligheid voor glutamaat, hoger nog dan voor NMDA (Monaghan 2009). Deze ligandbinding zorgt voor ligand-geïnduceerde ionkanaalopening. Daardoor verlaat magnesium het ionkanaal en ontstaat een spanningsafhankelijke stroom van kationen (positief geladen ionen). Natrium (Na+) en calcium (Ca2+) ionen stromen de cel in en kalium (K+) stroomt de cel uit. Dit heeft tot gevolg dat signaaltransductiecascades in gang worden gezet (Furukawa 2005). Welk effect de signaaltransductie heeft, is afhankelijk van de pathway die door de transductie wordt geactiveerd. Dit kan zowel een activerend als een remmend effect zijn.
De-activatie van een geactiveerde NMDA-receptor vindt plaats via een tegengesteld mechanisme. Activering van de NDMA-receptor zorgt op verschillende manieren voor een negatieve feedbackloop (Vullhorst 2015), onder meer via stimulatie van de remmende neurotransmitter GABA. Via GABA-erge receptoren in de celmembraan van neuronen (GABAAR, zie afbeelding 1) zorgt GABA middels de instroom van chloride (Cl-) in de cel voor membraanpolarisatie (hyperpolarisatie, het tegenovergestelde van depolarisatie, Baaij 2015) zodat magnesium kan terugkeren in het ionkanaal van de NMDA-receptor. Glycine heeft een soortgelijk effect via de glycinereceptoren in de celmembraan van neuronen en ook taurine kan dit effect hebben via zowel de GABA- als de glycinereceptoren (Pellicer 2007, Song 2015). Taurine bindt daarnaast direct aan de NMDA-receptor en heeft een remmend effect op de werking ervan (Chan 2013, Chan 2014).
Pathologie
Magnesium, taurine, glycine, glutamaat en GABA spelen een cruciale rol in het functioneren van de NMDA-receptor. Gelet op de vele processen die worden gereguleerd door de NMDA-receptor, laat het zich raden dat tekorten in deze stoffen van grote invloed kunnen zijn. Een NMDA-receptor die te weinig actief is door bijvoorbeeld een tekort aan receptoractiverende substanties, heeft een te weinig stimulerende invloed op neuronen, wat kan leiden tot leer- en concentratieproblemen en overigens ook een belangrijke rol kan spelen in neurodegeneratie en schizofrenie (Newcomer 2000). Een NMDA-receptor die overactief is door een tekort aan remmende substanties, stimuleert neuronen juist te sterk, wat kan leiden tot overprikkeling en schade met als mogelijk gevolg excitotoxiciteit en eveneens neurodegeneratieve aandoeningen (Choi 1988).
Verhoogde calciumconcentraties in cellen ten gevolge van een te grote instroom van calcium door verhoogde activiteit van de NMDA-receptoren geeft vermoedelijk een verhoogde kans op mitochondriale schade en een verhoogd risico op de vorming van reactieve zuurstofdeeltjes (ROS), welke oxidatieve schade kunnen veroorzaken. Uiteindelijk treedt er in extreme gevallen vermoedelijk hersenschade op en vindt apoptose plaats (Adam-Vizi, 2010 & Wang, 2018). Door de aansturing van zowel activerende als remmende processen door de NMDA-receptor en de onderlinge beïnvloeding van deze processen, kunnen de exacte gevolgen van een onder- of overgestimuleerde NMDA-receptor zeer divers zijn.
Magnesium geassocieerd met hersenaandoeningen
Magnesium speelt een centrale rol in het tot rust brengen van een overprikkelde NMDA-receptor, omdat dit zorgt voor blokkering van het ionkanaal in de receptor. Deze blokkering zorgt ervoor dat er geen in- en uitstroom van andere ionen kan plaatsvinden en dat er derhalve geen signaaltransductie plaatsvindt. Magnesium gedraagt zich dus als een antagonist. Vanwege deze centrale rol, gaan we hieronder nader in op de gevolgen van een magnesiumtekort voor de werking van de NMDA-receptor in relatie tot verschillende hersenaandoeningen. Steeds meer onderzoeken laten zien dat lage magnesiumwaarden in verband gebracht kunnen worden met diverse neurologische aandoeningen, waaronder migraine, depressie, epilepsie en de ziekte van alzheimer (Baaij, 2015 & Wenwen, 2019).
Migraine
Onderzoekers hebben lagere magnesiumgehaltes in het hersenvocht in verband gebracht met migraine. Migrainehoofdpijn is het gevolg van een Cortical Spreading Depression (CSD). Deze CSD kan worden uitgelokt door activatie van de NMDA-receptor. Dat kan de reden zijn dat patiënten met verhoogd prikkelbare zenuwen vatbaarder zijn voor migraine-aanvallen (Chan, 2014 & Baaij, 2015 & Wenwen, 2019).
Depressie
Ook zijn er onderzoekers die stellen dat magnesium depressie kan verlichten door de NMDA-receptor te blokkeren. De NMDA-receptor vervult mogelijk een rol in de pathologie van depressie (Baaij, 2015).
Epilepsie
Uit meerdere onderzoeken blijkt dat epilepsiepatiënten verlaagde bloedwaarden magnesium hebben. Het verband tussen de magnesiumstatus en de ontwikkeling van insulten kan verklaard worden vanuit de rol van magnesium bij de blokkade van de NMDA-receptor (Baaij, 2015).
Beroerte
Hersenbloedingen en -infarcten zijn belangrijke doodsoorzaken in de Westerse wereld. Ook hierbij is een verband gevonden met een verlaagde magnesiumstatus. Deze link kan op verschillende manieren verklaard worden. Een lage magnesiumstatus verhoogt de activiteit van de NMDA-receptor en zorgt dus voor meer influx van calcium en glutamaat. Dit kan de zenuwschade verklaren die optreedt bij cerebrovasculaire accidenten (Baaij, 2015 & Wenwen, 2019).
Traumatische hersenschade
Bij patiënten met traumatische hersenschade en ruggenmergschade worden vaak magnesiumtekorten gevonden. Lage gehaltes magnesium in de hersenruggemergvloeistof zorgen voor toename van oxidatieve stress en vetzuurperoxidatie, hetgeen beide bijdraagt aan de ernst van de schade (Baaij, 2015).
Parkinson
Parkinsonpatiënten hebben verlaagde magnesiumconcentraties in de cortex, witte stof, basale ganglia en hersenstam. Bij dieren is aangetoond dat chronisch verlaagde inname van magnesium leidt tot significant verlies van dopaminerge neuronen. Ook Parkinson wordt gekenmerkt door het verlies van dopaminerge neuronen. Deze en andere onderzoeken zouden erop kunnen wijzen dat voldoende inname van magnesium gunstig is voor parkinsonpatiënten (Baaij, 2015 & Wenwen, 2019).
Alzheimer
Zoals eerder beschreven, kan verhoogde NMDA-activiteit resulteren in excitotoxiciteit en het bevordert celdood. Mogelijk ligt dit mechanisme ten grondslag aan de neurodegeneratieve ziekte van Alzheimer (Zhang, 2016 & Wang, 2018 & Wenwen, 2019).
Lage serumgehalten magnesium zijn ook in verband gebracht met andere neurologische aandoeningen, waaronder schizofrenie, bipolaire stoornis, neurose, verslavingsgevoeligheid en stress. Dit suggereert dat magnesiumtekorten een belangrijke rol spelen bij de etiologie van deze ziektebeelden. Blokkering van NMDA-receptoren met magnesium zou in theorie bruikbaar kunnen zijn bij het behandelen van dergelijke ziekten. Het onderzoek is echter voornamelijk epidemiologisch; op dit moment zijn er weinig gedegen klinische trials waarin het effect van magnesium op deze aandoeningen wordt onderzocht.
Leefstijl- en suppletie-interventies
Wel zijn er de afgelopen decennia verschillende observationele en kleine interventiestudies uitgevoerd die hoopgevend zijn als het gaat om orale suppletie met magnesium in de verlichting van het aantal migraineaanvallen en pijn. Echter, grootschalig onderzoek is nodig om de rol van magnesium bij de preventie en behandeling van depressie verder te onderbouwen. En helaas ontbreken er ook grootschalige RCT’s naar de implementatie van magnesium als anti-epilepticum (Baaij, 2015). In een kleine studie bij 30 patiënten met traumatische hersenschade bleek magnesiumsuppletie te zorgen voor betere uitkomsten op de Glasgow Outcome Scale (GOS). Deze schaal geeft een objectieve maat voor het herstel na een hersentrauma (Dhandapani, 2008).
Het is overduidelijk dat mensen in Westerse landen te weinig magnesium via de voeding binnenkrijgen. In Amerika krijgt bijvoorbeeld slechts 60 procent van de bevolking voldoende magnesium binnen via de voeding. Dit komt onder andere door uitputting van de aarde met 20-30 procent en het verlies van grote hoeveelheden magnesium in de voeding door bewerking (Baaij, 2015), maar ook door verkeerde voedselkeuzes (bijvoorbeeld onvoldoende groene bladgroenten). Bovendien heeft men veel stress en veel prikkels te verwerken op een dag; alleen al via de ogen krijgt iemand 10.000.000 bits per seconde aan informatie te verwerken (Norretranders, 1999). Niet alleen vraagt dit veel verwerkingscapaciteit van het centrale zenuwstelsel en dus van NMDA-receptoren, maar ook vraagt dit veel energie. Magnesium is nodig voor de aanmaak van ATP, energie voor lichaamscellen, dus is alleen om die reden al onontbeerlijk.
Als er te weinig magnesium in de hersenen aanwezig is en te veel glutamaat, dat als smaakversterker vaak is toegevoegd aan bewerkte voedingsmiddelen, lijkt de kans op neurologische aandoeningen aannemelijker: dit is een negatieve combinatie van een teveel aan stimulerende substantie en een tekort aan remmende substantie. Naast gerichte suppletie om de balans tussen deze substanties te herstellen, zijn ook leefstijlinterventies goed in te zetten ter ondersteuning. Denk daarbij aan het verminderen en voorkomen van stress, het zorgen voor voldoende ontspanning, zowel op het werk (pauzes) als thuis, voldoende bewegen en het beperken van consumptie van onder andere koek, gebak, hartige snacks, zoutvervangers met glutamaat en E-nummers E 620 tot en met E 625. Het E-nummer of de overeenkomstige naam staat op het etiket vermeld indien het is toegevoegd aan een product.
Symptomen van magnesiumtekort
Preventief en bij symptomen van magnesiumtekorten kan het raadzaam zijn extra suppletie in te zetten. Symptomen van een magnesiumtekort kunnen zijn:
• Tremoren en spierkrampen
• Convulsies
• Mentale problemen, apathie, delirium
• Osteoporose
• Vermoeidheid en spierzwakte
• Hoge bloeddruk
• Astmaverschijnselen
• Onregelmatige hartslag
Als u kiest voor suppletie met magnesium, zorg er dan voor dat het een goed opneembare vorm is. Binnenkort vertellen we u daar meer over, dus houd onze nieuwsbrief in de gaten.
GABA en taurine
Ook kan het nuttig zijn om tijdelijk GABA-supplementen te adviseren. Wanneer er overactiviteit in de neuronen ontstaat, waarborgt GABA de natuurlijke balans door de overactieve neuronen in hun werking te remmen. Meer over deze neurotransmitter kunt u lezen in de monografie GABA. Taurine is structureel verwant aan de inhiberende neurotransmitter GABA en heeft ook een agonistische werking op GABA. Daarbij werkt het tegengesteld aan het exciterende glutaminezuur.
Tot slot
De NMDA-receptor speelt een belangrijke rol in hersenontwikkeling, leer- en geheugenprocessen en kan in pathologische situaties bijdragen aan neurodegeneratie. Magnesium is een antagonist van de NMDA-receptor via blokkering van zijn ionkanaal, met als gevolg dat geen signaaltransductie plaatsvindt via de NMDA-receptor. Samen met glycine, taurine, glutamaat en GABA zorgt het voor een goed functionerende NMDA-receptor en daarmee voor het in stand houden van een goede communicatie tussen neuronen en goed werkende hersenprocessen. Voldoende ontspanning, beweging, beperken van glutamaat en een gevarieerde voeding, eventueel aangevuld met suppletie van magnesium in combinatie met glycine en taurine, kan bijdragen aan het normaal functioneren van de NMDA-receptor.
Bronnen
[1] Adam-Vizi (2010). Calcium and Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation: How to Read the Facts. J Alzheimers Dis. 2010; 20(Suppl 2): S413–S426. doi: 10.3233/JAD-2010-100465
[2] Beecham (2015). The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic - A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015, 9:4 doi.org/10.4172/1747-0862.1000187
[3] Chan et al (2013). Direct interaction of taurine with the NMDA glutamate receptor subtype via multiple mechanisms. Adv Exp Med Biol. 2013;775:45-52. doi: 10.1007/978-1-4614-6130-2_4.
[4] Chan (2014). Glutamate receptor antagonists in the management of migraine. Drugs. 2014
Jul;74(11):1165-76. doi: 10.1007/s40265-014-0262-0.
[5] Chan et al (2014). Modes of direct modulation by taurine of the glutamate NMDA receptor in rat cortex. Eur J Pharmacol. 2014 Apr 5;728:167-75. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.01.025. Epub 2014 Jan 28.
[6] Choi (1988). Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron. 1988;1:623–634.
[7] De Baaij et al. (2015). Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev. 95(1):1-46. doi: 10.1152/physrev.00012.2014.
[8] Dhandapani (2008). Randomized controlled trial of magnesium sulphate in severe closed traumatic brain injury. Indian J Neurotrauma 5: 27–33, 2008.
[9] Furukawa, H., Singh, S. K., Mancusso, R., & Gouaux, E. (2005). Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature, 438(7065), 185–192.
[10] Monaghan (2009). Pharmacology of NMDA Receptors. In: Van Dongen AM, editor. Biology of the NMDA Receptor. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2009. Chapter 12.
[11] Newcomer, J. W., Farber, N. B., & Olney, J. W. (2000). NMDA receptor function, memory, and brain aging. Dialogues in clinical neuroscience, 2(3), 219–232.
[12] Norretranders (1999). The User Illusion. Cutting Consciousness Down to Size. Tor Norretranders (Author) ISBN: 0-14-023012-2. p.143
[13] Pellicer et al (2007). Taurine in the anterior cingulate cortex diminishes neuropathic nociception: a possible interaction with the glycine(A) receptor. Eur J Pain. 2007 May;11(4):444-51. Epub 2006 Aug 2.
[14] Song et al (2015). Interaction between taurine and GABA(A)/glycine receptors in neurons of the rat anteroventral cochlear nucleus. Brain Res. 2012 Sep 7;1472:1-10. doi: 10.1016/j.brainres.2012.07.001. Epub 2012 Jul 13.
[15] Vullhorst et al (2015). A negative feedback loop controls NMDA receptor function in cortical interneurons via neuregulin 2/ErbB4 signalling. Nature communications, 6, 7222. doi:10.1038/ncomms8222
[16] Wang (2018). Role of glutamate and NMDA receptors in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2017; 57(4): 1041–1048. doi: 10.3233/JAD-160763h
[17] Wenwen et al. (2019). The Effect of Magnesium Deficiency on Neurological Disorders: A Narrative Review Article. Iran J Public Health. 48(3):379-387.
[18] Zhang (2016). Dysfunction of NMDA receptors in Alzheimer’s disease. Neurological Sciences. July 2016, Volume 37, Issue 7, pp 1039–1047
[19] Zoutewelle (2017). NMDA en glutamaat. Brandgevaar? Of toch niet? Voedingsgeneeskunde 18(4) 52-53.
