Preventie en behandeling van COVID-19 met melatonine

Terwijl een vierde golf van het coronavirus over ons land spoelt zijn wetenschappers nog steeds op zoek naar inzichten over hoe het virus zich verspreidt en hoe we het kunnen bestrijden. Kinderen kunnen wel geïnfecteerd raken maar lijken beschermd te zijn tegen het ontwikkelen van ernstige klachten. Misschien kan de verklaring hiervoor een aanknopingspunt zijn voor een toekomstige behandeling tegen ernstige COVID-19. 

Hoe het virus zich verspreidt. 

Het geheime wapen van SARS-CoV-2 is een eiwit, een zogenaamd spike-eiwit”, waarmee het zich aan onze lichaamscellen bindt. Dit?spike-eiwit?lijkt te kunnen worden geactiveerd door het enzym furine via een furinebindingsplaats. Furine bevindt zich op zo goed als alle celmembranen van menselijke cellen en?met name die van de longen, lever en de dunne darm. SARS-CoV-2 kan zich op die manier niet alleen makkelijk binden via zijn spike-eiwitten, maar kan bij binding ook direct worden geactiveerd, waardoor het in staat is om gemakkelijk in allerhande menselijke weefsels actief te worden. 

Een andere oorzaak waardoor het virus zich snel kan verspreiden is een sterke binding aan de ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) receptor op lichaamscellen. Naast ACE2 kan het virus ook andere receptoren als ingang gebruiken [1]. 

Het virus lijkt dus meerdere manieren te hebben waarop het zich snel kan verspreiden.

De immuunreactie na besmetting 

Een geactiveerd SARS-CoV-2 virus kan  een heftige immuunreactie uitlokken. Het kan het NLRP3-inflammasoom activeren, waardoor er een hevige immuunreactie kan ontstaan met een mogelijk dodelijke ‘cytokinestorm’ [2].

Inflammasomen zijn een deel van ons aangeboren immuunsysteem: het zijn?multiproteïne-oligomeren die ontstekingsreacties mediëren. Het NLRP3-gen kan middels receptoren zoals  Toll-like Receptoren (TLRs), moleculaire patronen waarnemen die gelinkt zijn aan mogelijk gevaar, de zogenaamde Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs) of Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs). DAMPs en PAMPs kunnen het NLRP3-gen en daarop het inflammasoom activeren [3]. 

De activatie van zo’n inflammasoom zorgt voor een vrijgave van grote hoeveelheden pro-inflammatoire interleukinen, die een ontsteking uitlokken om de binnendringer te lijf te gaan. In het geval van SARS-CoV-2 wordt voornamelijk interleukine (IL)-1ß  geproduceerd, één van onze meest pro-inflammatoire cytokines. Het NLRP3 inflammasoom kan zorgen voor het ontstaan van hevige luchtwegklachten zoals Acute Distress Respiratory Syndrome (ADRS) en Acute Lung Injury (ALI), met als gevolg een (ernstige) longontsteking [4].

Waarom kinderen vaak een minder ernstig verloop kennen 

Opmerkelijk in de epidemiologie van het SARS-CoV-2-virus is dat het virus kinderen jonger dan 9 jaar niet lijkt te treffen. Bij oudere kinderen lijkt de infectie eigenlijk vrijwel altijd mild te verlopen. Ouderen lijken juist kwetsbaarder voor het virus en bij hen zijn ook de gevolgen van besmetting ernstiger. De vraag die dat oproept is natuurlijk: is dit verklaarbaar?

Factoren die kinderen mogelijk beschermen tegen COVID-19 zijn onder meer een andere werking van het immuunsysteem, reeds bestaande immuniteit tegen coronavirussen in het algemeen of een ander samenstelling van het microbioom [5]. 

Maar daarnaast kan ook het verschil in melatonineprodutie tussen jong en oud een mogelijke verklaring zijn waarom kinderen vrijwel niet, en ouderen juist ernstiger getroffen worden door het virus [6].

Melatonine heeft een sterke anti-inflammatoire werking en kan inflammasomen remmen [7]. Melatonine speelt eveneens een rol in het remmen van het NLRP3-inflammasoom.?Het grijpt direct in op TLR2, waarmee het NLRP3-inflammasoom wordt geactiveerd, en remt daardoor een overmatige immuunreactie [8]. Dit kan ernstigere luchtwegschade mogelijk voorkomen.?

Een andere weg via welke melatonine een rol speelt in remming van het SARS-CoV-2-virus is?via het remmen van de expressie van ACE2-receptoren op celmembranen van cellen.?Melatonine is een remmer van calmoduline en remmers van calmoduline staan erom bekend dat ze ervoor zorgen dat ACE2 van de cel wordt afgescheiden [9,10].??Minder ACE2 op de celmembraan betekent minder bindingsmogelijkheden voor SARS-CoV-2. 

Goed om te weten is dat medicijnen zoals ibuprofen (een NSAID)  juist tot gevolg kunnen hebben dat de expressie van ACE2 op celmembranen wordt verhoogd.

Melatonine als preventie of behandeling

 Een optimale melatonineproductie lijkt dus bescherming te kunnen bieden tegen de ernstige gevolgen die besmetting met SARS-CoV-2 met zich mee kan brengen. Geng-Chin Wu en zijn collega’s (2020) toonden zelfs aan dat het gebruik van een melatoninereceptor-agonist de schade kan verminderen of voorkomen die wordt veroorzaakt door de kunstmatige beademing tijdens SARS-CoV-2 besmetting [11]. In vergelijking met volwassenen produceren jonge kinderen tot wel 10 keer meer melatonine. 

De melatonineproductie neemt weliswaar af met de leeftijd. Dit gegeven zou kunnen verklaren waarom bij ouderen het NLRP3-inflammasoom, en dus de immuunreactie tegen het coronavirus, vele malen sterker is dan bij kinderen, met alle gevolgen van dien.

Kennis in de Praktijk

In het licht van bovenstaande zouden preventieve leefstijlmaatregelen om de lichaamseigen productie van melatonine te bevorderen, effectief kunnen zijn in het verminderen van de ernst van de gevolgen van besmetting met het coronavirus. Denk aan:

•             Voldoende blootstelling aan (fel) daglicht overdag
•             eten van tryptofaan- en melatoninerijke voedingsmiddelen zoals (rijpe) tomaten, bananen, kalkoen en kip
•             niet te laat en te stevig avondeten
•             niet sporten ’s avonds laat
•             voldoende ontspanning in de twee uur voor het slapengaan
•             dimmen van lichten en beperken van gebruik van beeldschermen in de avond
•             zorgen voor een frisse slaapkamer
•             Telkens op hetzelfde tijdstip en op tijd gaan slapen

Daarbij kan ook het aanvullen van lichaamseigen melatonine middels suppletie een optie zijn. Het gebruik van melatoninesuppletie is veilig. Doseringen kunnen variëren van 0,2 tot 0,5 mg bij preventief gebruik tot zelfs 50 mg bij curatief (kortdurend) gebruik [6]. 

Recent onderzoek liet zien dat de inname van 10 mg melatonine voor het slapengaan als aanvulling op de standaardbehandeling bij COVID-19-patiënten leidde tot significant minder kans op trombose, sepsis en overlijden [12]. Doseringen?van tientallen milligrammen kunnen zonder problemen kortdurend ’s avonds worden ingenomen. 

Lees meer in onze monografie over?Melatonine.
Referenties:

1.            Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nat Rev Mol Cell Biol [Internet]. 2021 Oct 5 [cited 2021 Oct 21]; Available from: https://www.nature.com/articles/s41580-021-00418-x

2.            Freeman TL, Swartz TH. Targeting the NLRP3 Inflammasome in Severe COVID-19. Front Immunol. 2020 Jun 23;11:1518. 

3.            Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. IJMS. 2019 Jul 6;20(13):3328. 

4.            Grailer JJ, Canning BA, Kalbitz M, Haggadone MD, Dhond RM, Andjelkovic AV, et al. Critical Role for the NLRP3 Inflammasome during Acute Lung Injury. JI. 2014 Jun 15;192(12):5974–83. 

5.            Zimmermann P, Curtis N. Why is COVID-19 less severe in children? A review of the proposed mechanisms underlying the age-related difference in severity of SARS-CoV-2 infections. Arch Dis Child. 2021 May;106(5):429–39. 

6.            Loh D. Covid-19, pneumonia & inflammasomes – The melatonin connection [Internet]. EvolutaMente.it. 2020 [cited 2020 Mar 17]. Available from: https://www.evolutamente.it/covid-19-pneumonia-inflammasomes-the-melatonin-connection/

7.            Favero G, Franceschetti L, Bonomini F, Rodella LF, Rezzani R. Melatonin as an Anti-Inflammatory Agent Modulating Inflammasome Activation. International Journal of Endocrinology. 2017;2017:e1835195. 

8.            Wu H-M, Zhao C-C, Xie Q-M, Xu J, Fei G-H. TLR2-Melatonin Feedback Loop Regulates the Activation of NLRP3 Inflammasome in Murine Allergic Airway Inflammation. Front Immunol. 2020 Feb 7;11:172. 

9.            del Río B, García Pedrero JM, Martínez-Campa C, Zuazua P, Lazo PS, Ramos S. Melatonin, an endogenous-specific inhibitor of estrogen receptor alpha via calmodulin. J Biol Chem. 2004 Sep 10;279(37):38294–302. 

10.         Lambert DW, Clarke NE, Hooper NM, Turner AJ. Calmodulin interacts with angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2) and inhibits shedding of its ectodomain. FEBS Letters. 2008;582(2):385–90. 

11.         Wu G-C, Peng C-K, Liao W-I, Pao H-P, Huang K-L, Chu S-J. Melatonin receptor agonist protects against acute lung injury induced by ventilator through up-regulation of IL-10 production. Respir Res. 2020 Mar 6;21(1):65. 

12.         Hasan ZT, Atrakji DrMQYMAA, Mehuaiden DrAK. The Effect of Melatonin on Thrombosis, Sepsis and Mortality Rate in COVID-19 Patients. International Journal of Infectious Diseases. 2021 Oct;S120197122100798