GABA

Gamma-aminoboterzuur (GABA) is een niet-essentieel aminozuur dat bij planten, bacteriën, dieren en mensen voorkomt. Het is de belangrijkste, inhiberende (remmende) neurotransmitter in het centraal zenuwstelsel (CZS). GABA speelt een rol bij de neuronale ontwikkeling en moduleert de synaptische transmissie. Wanneer er te veel activiteit in neuronen ontstaat, waarborgt GABA de balans door de overactieve neuronen in hun werking te remmen. Hierdoor heeft GABA een rustgevende en kalmerende werking. Naast het CZS is GABA ook aanwezig in het enterisch zenuwstelsel (het zenuwstelsel van het spijsverteringsstelsel) en wordt het aangetroffen in perifere weefsels. GABA speelt een rol bij de regulatie van angst en stress, bioritme, slaap en de hormoonregulatie. Daarnaast beïnvloedt het de cognitieve functies en de gemoedstoestand. Een verminderde werking van GABA kan zich uiten in verschillende neuropsychiatrische klachten en aandoeningen, zoals stress- en angststoornissen, slaapstoornissen en depressie. Vanwege het feit dat naast het CZS ook andere orgaansystemen en organen gebruikmaken van GABA, speelt GABA ook een rol bij het reguleren van de bloeddruk, de alvleesklier, de lever en het immuunsysteem. GABA kan zowel door het eigen lichaam worden aangemaakt als via de voeding worden ingenomen. Ook bacteriën in de darm kunnen GABA produceren.

Inhiberende neurotransmitter

GABA is een inhiberende neurotransmitter in het centraal zenuwstelsel (CZS) en komt daar in relatief hoge concentraties voor, verspreid over een groot deel van de hersenen. De meeste effecten worden gegenereerd via twee typen receptoren, de GABAa- en de GABAb-receptor. Binding op de GABAa-receptor zorgt voor een balans tussen activiteit en rust in de hersenen terwijl binding op de GABAb-receptor overactiviteit van de hersenen actief beëindigt. Doordat GABA de neurale excitatoire (stimulerende) activiteit van de neurotransmitter glutamaat afremt, wordt de prikkelgevoeligheid van het CZS verminderd. Door een inadequate werking van GABA in de hersenen kan er overactiviteit van de neurotransmitter glutamaat ontstaan. Verschillende stressgerelateerde symptomen, zoals hoofdpijn, geïrriteerdheid, concentratieproblemen, hyperactiviteit, piekeren, angst en verschillende stemmingsstoornissen, zoals depressie, zijn met verminderde GABA-concentraties geassocieerd [1]. Omdat het GABA-erge systeem een essentiële rol speelt bij de zenuwoverdracht is het ook van groot belang voor de concentratie en andere cognitieve functies [2]. GABA functioneert ook als inhiberende neurotransmitter in het enterisch zenuwstelsel [3].

Bloeddrukverlagende werking

GABA heeft een bloeddrukverlagende werking [1], maar het exacte mechanisme van het effect van GABA op de bloeddruk is nog niet helemaal duidelijk. In vitro onderzoek laat zien dat GABA het angiotensin 1-converting enzyme (ACE), een enzym dat betrokken is bij de bloeddrukregulatie, kan remmen [1]. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat de perifere toediening van GABA de bloedruk verlaagt door de output vanuit het autonome (sympathische) zenuwstelsel te moduleren [4].

Regulering hypofysehormonen (groeihormoon)

De neurotransmitter GABA reguleert de productie van hypofysehormonen zoals het groeihormoon, betrokken bij groei en het onderhoud van botten en spieren. In vitro onderzoek suggereert dat GABA de afgifte van het groeihormoon stimuleert door te binden aan GABAb-receptoren op groeihormoon-producerende cellen in de hypofyse [5]. Ook de orale toediening van GABA verhoogt de groeihormoonconcentratie in het bloed [6,7].

Antioxidatieve werking

De antioxidatieve werking van GABA is aangetoond bij in vitro en in vivo onderzoek. GABA kan bijvoorbeeld de reactieve tussenproducten die tijdens de vetverbranding ontstaan wegvangen en de zeer reactieve pro-oxidant, malondialdehyde, onschadelijk maken [1].

Ontstekingsremmende werking

GABA heeft een anti-inflammatoire (ontstekingsremmende) werking. In vitro en in vivo onderzoek laat zien dat GABA zowel in immuuncellen als in andere celtypen de productie van ontstekingsbevorderende signaalstoffen kan remmen. Ook remt GABA in vitro de uitstoot van histamine door immuuncellen, wat suggereert dat GABA een anti-allergische werking heeft [1]. De ontstekingsremmende effecten van GABA worden waarschijnlijk veroorzaakt door de binding van GABA aan GABAa-receptoren. Daarnaast kunnen immuuncellen ook zelf GABA produceren en afgeven [8].

Alvleesklier en lever

De rol van GABA in de perifere organen is minder goed onderzocht, maar studies laten zien dat GABA endocriene en exocriene functies kan moduleren. GABA wordt geproduceerd door de pancreas (alvleesklier) en kan de afgifte van het hormoon glucagon remmen. Ook heeft GABA een beschermende werking op de ß-cellen van de pancreas [9]. Verschillende dierstudies hebben aangetoond dat de inname van GABA of GABA-verrijkte voeding de cholesterol-, vetzuur-, glucose- en insulinewaarden positief beïnvloedt [1]. Tevens heeft GABA een beschermende werking op levercellen (hepatocyten)[10].

GABA kan zowel door het eigen lichaam worden aangemaakt (endogene productie) als via de voeding worden ingenomen. GABA wordt onder invloed van het enzym glutamaatdecarboxylase, met als cofactor vitamine B6 (pyridoxaal-5-fosfaat), gesynthetiseerd uit het niet-essentiële aminozuur glutamaat. De aanmaak van GABA in de hersenen kan worden gestimuleerd door intensief te bewegen [11] of door het praktiseren van yoga [12].

Ook het darmmicrobioom is een grote producent van neuroactieve stoffen en neurotransmitters, waaronder GABA. Het is aangetoond dat de Lactobacillus- en Bifidobacterium-stammen effectief de GABA-concentraties in het enterisch zenuwstelsel kunnen verhogen [13].

Natuurlijke voedingsbronnen van GABA zijn onder andere tuinbonen, groene (blad)groenten, tomaten, sojabonen, uien, scharreleieren en verse noten en zaden. Ook geneeskrachtige planten waaronder Valeriana officinalis (met name de wortels), Hypericum perforatum en Passiflora incarnata bevatten aanzienlijke concentraties GABA. Voedingsmiddelen kunnen ook met GABA worden verrijkt, bijvoorbeeld door middel van fermentatie. Bepaalde Lactobacillus-stammen, zoals Lactobacillus brevis, zijn in staat (in vitro) grote hoeveelheden (103,5 g/l) GABA te produceren [14].

In het lichaam wordt GABA onder invloed van het enzym glutamaatdecarboxylase, met als cofactor actief vitamine B6, geproduceerd uit het niet-essentiële aminozuur glutamaat. In neuronen wordt GABA verpakt in synaptische vacuolen waarna het kan worden vrijgegeven in de synaptische spleet. Na te zijn vrijgegeven in de synaptische spleet, wordt GABA voornamelijk geïnactiveerd via heropname door de GABA-selectieve heropnametransporteiwitten GAT-1 en GAT-3 in gliacellen en neuronen [15]. In neuronen, maar niet in gliacellen, kan de heropgenomen GABA opnieuw worden verpakt in vacuolen en zo opnieuw worden vrijgegeven. De heropgenomen GABA kan ook worden afgebroken door GABA-transaminase (GABA-T) tot glutamaat. Glutamaat kan vervolgens weer omgezet worden in GABA door glutamaatdecarboxylase (GAD), een enzym dat alleen tot expressie wordt gebracht in neuronen die GABA als neurotransmitter gebruiken. In gliacellen is dit enzym niet aanwezig en wordt GABA dus afgebroken tot glutamaat [15]. In de periferie wordt GABA, wat onder andere afkomstig is uit de voeding of geproduceerd is door darmbacteriën, voornamelijk in de lever afgebroken door het enzym GABA-T [16].

Onderzoek suggereert dat GABA de bloed-hersenbarrière niet kan passeren. Toch laten verschillende studies positieve effecten zien van de orale inname van GABA op de hersenen. Het mechanisme achter deze bevindingen is tot nu toe nog onduidelijk. Recenter onderzoek laat zien dat er een actief GABA-transportsysteem bestaat in de bloed-hersenbarrière en dat GABA, in kleine hoeveelheden, de hersenen kan bereiken [3]. Er bestaat ook de mogelijkheid dat het effect van de orale inname van GABA zich manifesteert via het enterisch zenuwstelsel en de nervus vagus, een zenuw die informatie over de toestand van de organen naar het centrale zenuwstelsel communiceert [3]. Echter tot nu toe is er nog geen eenduidige verklaring.

Behoefte aan GABA

GABA wordt door het lichaam zelf aangemaakt en uit de dagelijkse voeding gehaald. Bepaalde psychosociale factoren zoals stress kunnen de hoeveelheid GABA in de hersenen negatief beïnvloeden [17]. Ook de afwezigheid van bepaalde bacteriestammen in de darm kan de concentratie GABA in het lichaam negatief beïnvloeden [18].

GABA-tekort

Naarmate men ouder wordt produceert het lichaam minder GABA [19]. Dit is een natuurlijk proces wat mede zou kunnen verklaren dat naarmate de leeftijd vordert mensen vaak slechter gaan slapen. Ook een gebrek aan vitamine B6 kan ervoor zorgen dat de GABA-productie minder goed verloopt [20].

Als de eigen aanmaak van GABA tekortschiet dan kan GABA-rijke voeding of (tijdelijke) suppletie uitkomst bieden. GABA is een natuurlijk voorkomend bestanddeel van bepaalde voedingsmiddelen, maar voeding kan ook worden verrijkt met GABA door middel van fermentatie. Bepaalde bacteriestammen, zoals Lactobacillus brevis, produceren GABA uit glutamaat [14]. GABA kan ook als supplement worden ingenomen, bijvoorbeeld als zuigtablet of capsule. GABA in supplementen is gesynthetiseerd (bijvoorbeeld uit a-ketopyrrolidine en calciumoxide) of afkomstig uit fermentatie door micro-organismen. Naast GABA is een optimale vitamine B6-status van belang voor de endogene GABA-productie [20].

Stress en angst

Zowel bij dieren als bij mensen heeft men kunnen vaststellen dat, wanneer het GABA-erge systeem in de hersenen verstoord is, de kans op het ontwikkelen van een stemmingsstoornis aanzienlijk groter is [21]. Verschillende onderzoeken bij gezonde volwassenen wijzen erop dat een eenmalige orale inname van GABA al een kalmerend en angstreducerend effect geeft [22–26].

Een studie uitgevoerd bij 13 vrijwilligers liet een uur na de inname van 100 mg GABA een toename zien van alfahersengolven gemeten met EEG. Alfagolven worden geassocieerd met ontspanning en een betere concentratie [22]. De inname van 100 mg GABA 30 minuten voor een gecontroleerde stresstest verminderde de gevolgen van deze stressor op de hersenactiviteit (gemeten met EEG) en de stemming bij gezonde studiedeelnemers [23].

Een studie met 30 gezonde deelnemers toonde aan dat de inname van met GABA verrijkte thee de perceptie van stress na 30 minuten aanzienlijk verminderde vergeleken met de inname van gewone thee [26]. Het consumeren van een drankje met 50 mg GABA verminderde psychologische vermoeidheid bij Japanse studenten. Tevens leidde de inname van dit drankje tot een verlaging van de stressmarkers, cortisol en chromogranine A, en verbeterde het de cognitieve functie [25]. Ook de inname van 10 gram chocolade verrijkt met (0,28%) GABA zorgde voor een sneller herstel na een stresstest gemeten aan de hand van de hartslagvariabiliteit, een maat voor de activiteit van het autonome zenuwstelsel [24].

Slaapstoornissen

In de hypothalamus, het deel van de hersenen dat betrokken is bij slaapprocessen, bevindt zich een groot deel van de GABA-receptoren. Er is een duidelijke relatie tussen slapeloosheid en een verlaagde GABA-concentratie [27]. Suppletie met GABA kan vanwege de stressregulerende en rustgevende eigenschappen bijdragen aan een goede nachtrust. Ook bij ouderen met een verminderde GABA-productie kan suppletie de slaap ondersteunen.

De inname van 100 mg GABA gedurende een week versnelde de inslaaptijd bij een groep gezonde volwassenen. Ook de subjectieve slaapscores verbeterden na de inname van GABA vergeleken met een placebo [28]. Bij een eerdere studie werd ook een versnelde inslaaptijd geobserveerd na de inname van 100 mg GABA gedurende een week, maar dit effect was niet significant [29]. In een studie met deelnemers die leden aan slapeloosheid, zorgde de inname van 400 mg GABA gedurende 4 weken voor een verkorte inslaaptijd en een betere slaapkwaliteit vergeleken met de inname van een placebo [30]. Een recente systematische review concludeerde dat vooral langdurig gebruik van GABA (meer dan 1 week), en niet een enkele dosis GABA, de slaapkwaliteit bij studiedeelnemers verbeterde [27].

Bloeddruk

In klinische studies is aangetoond dat de inname van GABA en GABA-rijke voeding een bloeddrukverlagend effect heeft [31]. Een 12 weken durende gerandomiseerd placebo-gecontroleerde studie liet zien dat de inname van GABA-verrijkte melk (10-12mg/100 ml) bij deelnemers met milde hypertensie al binnen een maand een positieve uitwerking had op de bloeddruk. Aan het einde van de studie waren in de groep die de GABA-rijke melk dronk zowel de systolische als de diastolische bloeddruk significant verlaagd ten opzichte van het begin van de studie. In vergelijking met de placebogroep was na 12 weken een significant verlaging van de systolische bloeddruk zichtbaar [31]. Een andere studie onderzocht het effect van de inname van GABA-verrijkte rijst op de bloeddruk bij mensen met milde hypertensie. Een positief effect op de zelf gemeten ochtendbloeddruk was zichtbaar bij 2, 6 en 8 weken ten opzichte van de placebogroep [32].

Concentratie/geheugen

Het GABA-erge systeem speelt een essentiële rol bij de zenuwoverdracht en is dus van groot belang voor verschillende cognitieve functies. GABA is onder andere van belang voor de geheugenfunctie, de concentratie, en de planvaardigheid. De orale inname van GABA kan de cognitieve functies positief beïnvloeden. Onderzoek bij gezonde proefpersonen liet zien dat de eenmalige inname van 800 mg GABA het vermogen tot het plannen en selecteren van verschillende acties verbeterde [2]. De inname van dezelfde dosis GABA liet in een andere studie een verbetering van de cognitieve functie zien in vergelijking met de inname van placebo [33]. Een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie toonde aan dat de inname van 1,5 gram gefermenteerde Laminaria japonica, een zeewier dat 5% GABA bevat, gedurende 6 weken verschillende neuropsychologische testscores verbeterde ten opzichte van de placebogroep. Deze verbeteringen gingen gepaard met een verhoogde activiteit van verschillende antioxidantenzymen en een verbeterde mobiliteit [34].

Krachtsport

GABA wordt ook ingezet om de afgifte van groeihormoon te stimuleren. Vooral bij krachtsporten zou dit positieve effecten kunnen hebben. De inname van 3 gram GABA verhoogde de concentratie groeihormoon in rust en na een intensieve trainingssessie in vergelijking met de inname van een placebo [36]. Een recente studie uitgevoerd bij krachtsporters vergeleek het effect van het nemen van een normaal eiwitpoeder met een eiwitpoeder verrijkt met 100 mg GABA voor de krachttraining gedurende 12 weken. In de groep die het GABA-verrijkte eiwitpoeder gebruikte steeg de serum groeihormoonconcentratie sneller en nam de vetvrije massa van het lichaam meer toe in vergelijking met de groep krachtsporters die enkel het eiwitpoeder namen [6].

Het wordt afgeraden GABA-supplementen te gebruiken tijdens de zwangerschap en lactatieperiode. Voorzichtigheid is met name geboden bij, maar niet beperkt tot, alle middelen die ingrijpen op het GABA-erge systeem, zoals benzodiazepinen, barbituraten, antidepressiva, alcohol en met GABA verrijkte voeding. GABA wordt tevens afgeraden in combinatie met medicijnen, kruiden en supplementen die de bloeddruk verlagen. Ook andere interacties zijn mogelijk. Bij overgevoeligheid dient het gebruik van GABA te worden vermeden.

Gebaseerd op wetenschappelijke literatuur en practice-based evidence (toepassing in de praktijk) worden de volgende dagelijkse doseringen voor volwassenen aanbevolen: bij stress-gerelateerde klachten waaronder slaap- en angststoornissen: 100-800 mg. Deze dosis wordt ook aanbevolen om de cognitieve functies te verbeteren. Bij krachtsport kunnen de doseringen hoger liggen (zie ook indicaties).

In dierproeven is aangetoond dat GABA een lage toxiciteit heeft. In een onderzoek bij ratten was de letale-dosismediaan (LD50) van GABA uit natuurlijke bronnen groter dan 5000 mg/kg. Bij mensen is het oraal gebruik van GABA veilig bevonden in meerdere studies die tot 12 weken duurden [35].

Normaal gesproken wordt GABA (oraal) goed getolereerd. Lichte bijwerkingen zijn gerapporteerd, waaronder maagklachten, misselijkheid, verminderde eetlust, constipatie, lichte keelverbranding, vermoeidheid en spierzwakte. Van langdurig gebruik (meer dan 12 weken) in hoge doseringen is geen wetenschappelijke informatie bekend. De toepassing van hoge concentraties (5 -10 gram), kan van invloed zijn op de endocriene functie van de alvleesklier [35].

GABA kan de bloeddruk verlagen en kan het risico op een onderdruk verhogen in combinatie met bloeddrukverlagende medicijnen (captopril, enalapril, losartan, valsartan, diltiazem, amlodipine, hydrochlorothiazide, furosemide en anderen), bepaalde kruiden (Plantago ovata) en bepaalde supplementen (onder andere alfalinoleenzuur, visolie) [35]. Overleg hierover met een deskundige.

Valeriana officinalis (valeriaan)

Valereenzuur uit Valeriana officinalis of valeriaan versterkt de activiteit van GABA. Daarnaast hebben andere actieve stoffen in valeriaan, waaronder valepotriaten, eveneens een kalmerend en angstremmend effect [37].

Passiflora incarnata (wilde passiebloem)

De GABA-erge werking en het bijbehorende angstremmende en slaapbevorderende effect is een gedeeld werkingsmechanisme van Passiflora incarnata en GABA, waardoor deze combinatie kan worden gebruikt ter behandeling van angst(stoornissen) en slaapproblemen [38,39].

Griffonia simplicifolia (slaapmutsjeskruid)

Griffonia simplicifolia verbetert de slaap via modulatie van de serotoninesignalering. Onderzoek heeft uitgewezen dat het simultaan beïnvloeden van deze serotoninesignalering en de GABA-signalering zorgt voor een sterkere verbetering in slaapkwaliteit en slaapduur [40]. GABA en Griffonia simplicifolia kunnen dus samen worden ingezet ter behandeling van slaapproblemen of slaapstoornissen.

Magnesium

Magnesium is een remmer van de NMDA-receptor en een GABA-agonist waardoor suppletie met magnesium een positieve invloed heeft op de slaap [41]. Beide stoffen kunnen samen worden ingezet ter verbetering van de slaapduur en -kwaliteit.

B-vitamines

Vitamine B6 is een essentiële cofactor nodig voor de synthese van GABA. Daarnaast is een optimale vitamine B-status van belang voor een goede werking van het CZS [20].

1.            Ngo D-H, Vo TS. An Updated Review on Pharmaceutical Properties of Gamma-Aminobutyric Acid. Molecules. 2019 Jul 24;24(15):2678.

2.            Steenbergen L, Sellaro R, Stock A-K, Beste C, Colzato LS. ?-Aminobutyric acid (GABA) administration improves action selection processes: a randomised controlled trial. Sci Rep. 2015 Oct;5(1):12770.

3.            Boonstra E, de Kleijn R, Colzato LS, Alkemade A, Forstmann BU, Nieuwenhuis S. Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behavior. Front Psychol [Internet]. 2015 Oct 6 [cited 2021 Feb 4];6. Available from: http://journal.frontiersin.org/Article/10.3389/fpsyg.2015.01520/abstract

4.            Kimura M, Hayakawa K, Sansawa H. Involvement of ?-Aminobutyric Acid (GABA) B Receptors in the Hypotensive Effect of Systemically Administered GABA in Spontaneously Hypertensive Rats. Japanese Journal of Pharmacology. 2002;89(4):388–94.

5.            Gamel-Didelon K, Corsi C, Pepeu G, Jung H, Gratzl M, Mayerhofer A. An autocrine role for pituitary GABA: activation of GABA-B receptors and regulation of growth hormone levels. Neuroendocrinology. 2002 Sep;76(3):170–7.

6.            Sakashita M, Nakamura U, Horie N, Yokoyama Y, Kim M, Fujita S. Oral Supplementation Using Gamma-Aminobutyric Acid and Whey Protein Improves Whole Body Fat-Free Mass in Men After Resistance Training. J Clin Med Res. 2019;11(6):428–34.

7.            Powers ME, Yarrow JF, Mccoy SC, Borst SE. Growth Hormone Isoform Responses to GABA Ingestion at Rest and after Exercise: Medicine & Science in Sports & Exercise. 2008 Jan;40(1):104–10.

8.            Jin Z, Mendu SK, Birnir B. GABA is an effective immunomodulatory molecule. Amino Acids. 2013 Jul;45(1):87–94.

9.            Soltani N, Qiu H, Aleksic M, Glinka Y, Zhao F, Liu R, et al. GABA exerts protective and regenerative effects on islet beta cells and reverses diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011 Jul 12;108(28):11692–7.

10.         Hata T, Rehman F, Hori T, Nguyen JH. GABA, ?-Aminobutyric Acid, Protects Against Severe Liver Injury. Journal of Surgical Research. 2019 Apr;236:172–83.

11.         Maddock RJ, Casazza GA, Fernandez DH, Maddock MI. Acute Modulation of Cortical Glutamate and GABA Content by Physical Activity. J Neurosci. 2016 Feb 24;36(8):2449–57.

12.         Streeter CC, Jensen JE, Perlmutter RM, Cabral HJ, Tian H, Terhune DB, et al. Yoga Asana sessions increase brain GABA levels: a pilot study. J Altern Complement Med. 2007 May;13(4):419–26.

13.         Barrett E, Ross RP, O’Toole PW, Fitzgerald GF, Stanton C. ?-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J Appl Microbiol. 2012 Aug;113(2):411–7.

14.         Li H, Qiu T, Huang G, Cao Y. Production of gamma-aminobutyric acid by Lactobacillus brevis NCL912 using fed-batch fermentation. Microb Cell Fact. 2010;9(1):85.

15.         Olsen RW, DeLorey TM. GABA Synthesis, Uptake and Release. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects 6th edition [Internet]. 1999 [cited 2021 Feb 9]; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27979/

16.         De Ita-Pérez D, Méndez I, Vázquez-Martínez O, Villalobos-Leal M, Díaz-Muñoz M. Synchronization by Food Access Modifies the Daily Variations in Expression and Activity of Liver GABA Transaminase. BioMed Research International. 2014;2014:1–8.

17.         Duman RS, Sanacora G, Krystal JH. Altered Connectivity in Depression: GABA and Glutamate Neurotransmitter Deficits and Reversal by Novel Treatments. Neuron. 2019 Apr;102(1):75–90.

18.         Duranti S, Ruiz L, Lugli GA, Tames H, Milani C, Mancabelli L, et al. Bifidobacterium adolescentis as a key member of the human gut microbiota in the production of GABA. Sci Rep. 2020 Dec;10(1):14112.

19.         Gao F, Edden RAE, Li M, Puts NAJ, Wang G, Liu C, et al. Edited magnetic resonance spectroscopy detects an age-related decline in brain GABA levels. Neuroimage. 2013 Sep;78:75–82.

20.         Kennedy D. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review. Nutrients. 2016 Jan 27;8(2):68.

21.         Brambilla P, Perez J, Barale F, Schettini G, Soares JC. GABAergic dysfunction in mood disorders. Mol Psychiatry. 2003 Aug;8(8):721–37.

22.         Abdou AM, Higashiguchi S, Horie K, Kim M, Hatta H, Yokogoshi H. Relaxation and immunity enhancement effects of ?-Aminobutyric acid (GABA) administration in humans. BioFactors. 2006;26(3):201–8.

23.         Yoto A, Murao S, Motoki M, Yokoyama Y, Horie N, Takeshima K, et al. Oral intake of ?-aminobutyric acid affects mood and activities of central nervous system during stressed condition induced by mental tasks. Amino Acids. 2012 Sep;43(3):1331–7.

24.         Nakamura H, Takishima T, Kometani T, Yokogoshi H. Psychological stress-reducing effect of chocolate enriched with ?-aminobutyric acid (GABA) in humans: assessment of stress using heart rate variability and salivary chromogranin A. International Journal of Food Sciences and Nutrition. 2009 Jan;60(sup5):106–13.

25.         Kanehira T, Nakamura Y, Nakamura K, Horie K, Horie N, Furugori K, et al. Relieving Occupational Fatigue by Consumption of a Beverage Containing γ-Amino Butyric Acid. Journal of Nutritional Science and Vitaminology, J Nutr Sci Vitaminol. 2011;57(1):9–15.

26.         Hinton T, Jelinek HF, Viengkhou V, Johnston GA, Matthews S. Effect of GABA-Fortified Oolong Tea on Reducing Stress in a University Student Cohort. Front Nutr. 2019;6:27.

27.         Hepsomali P, Groeger JA, Nishihira J, Scholey A. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Front Neurosci. 2020 Sep 17;14:923.

28.         Yamatsu A, Yamashita Y, Pandharipande T, Maru I, Kim M. Effect of oral ?-aminobutyric acid (GABA) administration on sleep and its absorption in humans. Food Sci Biotechnol. 2016 Apr;25(2):547–51.

29.         Yamatsu A, Yamashita Y, Maru I, Yang J, Tatsuzaki J, Kim M. The Improvement of Sleep by Oral Intake of GABA and Apocynum venetum Leaf Extract. Journal of Nutritional Science and Vitaminology, J Nutr Sci Vitaminol. 2015;61(2):182–7.

30.         Byun J-I, Shin YY, Chung S-E, Shin WC. Safety and Efficacy of Gamma-Aminobutyric Acid from Fermented Rice Germ in Patients with Insomnia Symptoms: A Randomized, Double-Blind Trial. J Clin Neurol. 2018;14(3):291.

31.         Inoue K, Shirai T, Ochiai H, Kasao M, Hayakawa K, Kimura M, et al. Blood-pressure-lowering effect of a novel fermented milk containing ?-aminobutyric acid (GABA) in mild hypertensives. Eur J Clin Nutr. 2003 Mar;57(3):490–5.

32.         Nishimura M, Yoshida S, Haramoto M, Mizuno H, Fukuda T, Kagami-Katsuyama H, et al. Effects of white rice containing enriched gamma-aminobutyric acid on blood pressure. Journal of Traditional and Complementary Medicine. 2016 Jan;6(1):66–71.

33.         Leonte A, Colzato LS, Steenbergen L, Hommel B, Akyürek EG. Supplementation of gamma-aminobutyric acid (GABA) affects temporal, but not spatial visual attention. Brain and Cognition. 2018 Feb;120:8–16.

34.         Reid SNS, Ryu J-K, Kim Y, Jeon BH. The Effects of Fermented Laminaria japonica on Short-Term Working Memory and Physical Fitness in the Elderly. Evid Based Complement Alternat Med. 2018;2018:8109621.

35.         Gamma-aminobutyric (GABA). Professional Monograph. Natural Medicines; 2020.

36.         Powers ME, Yarrow JF, Mccoy SC, Borst SE. Growth Hormone Isoform Responses to GABA Ingestion at Rest and after Exercise: Medicine & Science in Sports & Exercise. 2008 Jan;40(1):104–10.

37.         Andreatini R, Sartori VA, Seabra MLV, Leite JR. Effect of valepotriates (valerian extract) in generalized anxiety disorder: a randomized placebo-controlled pilot study. Phytother Res. 2002 Nov;16(7):650–4.

38.         Akhondzadeh S, Naghavi HR, Vazirian M, Shayeganpour A, Rashidi H, Khani M. Passionflower in the treatment of generalized anxiety: a pilot double-blind randomized controlled trial with oxazepam. J Clin Pharm Ther. 2001 Oct;26(5):363–7.

39.         Lee J, Jung H-Y, Lee SI, Choi JH, Kim S-G. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. 2019;8.

40.         Hong K-B, Park Y, Suh HJ. Sleep-promoting effects of the GABA/5-HTP mixture in vertebrate models. Behav Brain Res. 2016 Sep 1;310:36–41.

41.         Abbasi B, Kimiagar M, Sadeghniiat K, Shirazi MM, Hedayati M, Rashidkhani B. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial. J Res Med Sci. 2012 Dec;17(12):1161–9.