Lactoferrine

Lactoferrine is een ijzerbindend eiwit (glycoproteïne) dat in het menselijk lichaam voorkomt. De naam lactoferrine verwijst naar de bron waarin de stof voor het eerst is aangetoond (koemelk) en het vermogen om vrije ijzerionen krachtig te binden over een groot bereik van pH-waarden. IJzer dient als voedingsbron voor micro-organismen, door de ijzerbindende capaciteit van lactoferrine ondersteunt het de barrières bij het beschermen tegen deze schadelijke organismen.

Lactoferrine ondersteunt de weerstand en kan worden ingezet ter preventie van en als aanvullende behandeling op infectieziekten. Zo is lactoferrine bijvoorbeeld effectief ingezet bij luchtweginfecties, maagzweren, maagdarminfecties, keelontstekingen, griep en huidinfecties. Bovendien heeft lactoferrine een rol in het reguleren van de ijzerhomeostase, wat de ijzerstatus verbetert.

Lactoferrine komt van nature in hoge concentraties voor in moedermelk en wordt aangemaakt in het lichaam als reactie op intensieve beweging. Suppletie van lactoferrine kan de uitkomst bieden als aanvulling gewenst is, bijvoorbeeld ter ondersteuning van het immuunsysteem. 

Momenteel is lactoferrine onderdeel van een clinical trial naar Long-covid. Bekijk het onderzoek hier.

Lactoferrine is een waardevol component van de (aangeboren, niet-specifieke) eerstelijns verdediging tegen pathogene micro-organismen die het lichaam via de slijmvliezen proberen binnen te dringen. Daarbij heeft lactoferrine de taak het ontstekingsproces te beperken, weefselschade te beperken en systemische ontsteking te voorkomen (González-Chávez, 2009; Kruzel, 2007; Tomita, 2009; Wakayabashi, 2003).

Het multifunctionele eiwit heeft onder meer de volgende functies:

· Bacteriostatische en bactericide activiteit

· Antivirale activiteit

· Antimycotische en antiparasitaire activiteit

· Versterking immuunsysteem

· Anti-allergische activiteit

· Antioxidant activiteit

· Bevordering gezonde darmflora

· Stimulering weefselregeneratie

De krachtige antimicrobiële activiteit van lactoferrine tegen een groot aantal bacteriën, virussen, gisten, schimmels en parasieten is goed gedocumenteerd. Mechanismen die ten grondslag liggen aan de antimicrobiële werking van lactoferrine lijken het resultaat van zowel directe (bacteriostatische en/of bactericide) als indirecte (immunomodulerende) effecten (Drago-Serrano, 2017).

Van nature is lactoferrine in een hoge concentratie aanwezig in (humaan) colostrum en moedermelk. Daarnaast komt lactoferrine in een lage concentratie ook op verschillende andere plaatsen in het menselijk lichaam voor: in neutrofiele granulocyten (witte bloedcellen) en in (exocriene) secreties, zoals zweet, traanvocht, speeksel, gal, pancreassap, urine, zaadvloeistof, vaginaal slijm en slijm in de neusholte, luchtwegen en het maagdarmkanaal (Park, 2011; González-Chávez, 2009; Lönnerdal, 2009; Tomita, 2009). Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat lichaamsbeweging de productie van lactoferrine in het lichaam verhoogt (Inoue, 2004; Gillum, 2014; West, 2010).

Aanmaak in de borstklier

Lactoferrine wordt onder andere aangemaakt in de borstklier en is daarom in hoge mate aanwezig in colostrum en moedermelk. De stof draagt waarschijnlijk bij aan de ondersteuning van het immuunsysteem van pasgeboren baby’s (Drago-Serrano, 2017).

De hoeveelheid lactoferrine in (humaan) colostrum is 7 gram per liter en de hoeveelheid lactoferrine in moedermelk is 1 tot 2 gram per liter. Ter vergelijking: koemelk bevat maar 0,2 gram lactoferrine per liter (González-Chávez, 2009; Lönnerdal. 2009; Park, 2011; Tomita, 2009).

Lactoferrine vormt ongeveer 30% van het totale eiwitgehalte in colostrum en ongeveer 15% van het totale eiwitgehalte in moedermelk (Lönnerdal, 1995). Normaal gesproken krijgt de mens dus alleen in de periode na de geboorte significante hoeveelheden lactoferrine binnen met de borstvoeding.

Exocriene secreties

Lactoferrine komt in een lage concentratie ook in (exocriene) secreties voor, zoals zweet, traanvocht, speeksel, gal, pancreassap, urine, zaadvloeistof, vaginaal slijm en slijm in de neusholte, luchtwegen en het maagdarmkanaal (Park, 2011; González-Chávez, 2009; Lönnerdal, 2009; Tomita, 2009). Ook hier draagt de stof bij aan het versterken van het immuunsysteem van pasgeboren baby’s door de krachtige antimicrobiële activiteit tegen diverse pathogenen (Drago-Serrano, 2017; Jenssen, 2009).

Witte bloedcellen

Ten slotte wordt lactoferrine aangemaakt door bepaalde witte bloedcellen (neutrofiele granulocyten). Deze witte bloedcellen slaan lactoferrine op en geven het af op plaatsen van infectie. Zo komt lactoferrine bijvoorbeeld in bloedplasma en ontlasting terecht (Drago-Serrano, 2017).

Lactoferrine in levensmiddelen

Naast het door het lichaam zelfgeproduceerde lactoferrine is het mogelijk om aanvullend lactoferrine in te nemen (Marshall, 2004). De stof wordt dan gewonnen uit koemelk en vervolgens toegevoegd aan levensmiddelen. De stof wordt gebruikt:

· In zuigelingenvoeding, als vervanging voor moedermelk (EFSA, 2012; Lönnerdal, 2014; Tomita, 2009; Steijns, 2000; Wang, 2019);

· In geneesmiddelen en dieetvoeding voor speciale medische doeleinden (EFSA, 2012; Vega-Bautista, 2019; Wang, 2019);

· In voedingsmiddelen (Caputo, 2015; Del Olmo, 2012; Marnila, 2009; Naidu, 2002; Taylor, 2004; Steijns, 2000; Quintieri, 2019);

· In cosmetica (Tomita, 2009; Wang, 2019);

· In mondverzorgingsproducten (Tomita, 2009; Wang, 2019);

In probiotische voedingsmiddelen (Vega-Bautista, 2019).

Opname en distributie van lactoferrine

Onderzoek suggereert dat de lactoferrinereceptor een belangrijke route is, waarlangs lactoferrine wordt opgenomen door cellen (Jiang, 2011). In het menselijk lichaam zijn lactoferrinereceptoren geïdentificeerd in de darmen, in de hersenen, op verschillende witte bloedcellen, op bloedplaatjes en op bepaalde bacteriën (Drago-Serrano, 2017).

Lactoferrinereceptoren in de maagdarmcellen spelen een rol bij het vergemakkelijken van ijzerabsorptie en het versterken van het immuunsysteem. Daarenboven remt lactoferrine de aggregatie van bloedplaatjes, verbetert de sterkte van collageen en stimuleert mitogenese van osteoblasten (Lönnerdal, 2016; Suzuki, 2005).

De interactie van lactoferrine met receptoren op bacteriën veroorzaken een bacteriostatische of bactericide activiteit. De bacteriostatische activiteit van lactoferrine is het gevolg van het wegvangen van ijzerdeeltjes (Fe3+) uit de omgeving, waardoor bacteriën sterk worden geremd in hun groei en de expressie van virulente factoren (Drago-Serrano, 2017; González-Chávez, 2009; Jenssen, 2009; Kruzel, 2007; Lönnerdal, 1995; Lönnerdal, 2009; Marshall, 2004). Bacteriën hebben namelijk ijzer nodig om te kunnen groeien en vermenigvuldigen, en om zich te beschermen tegen het immuunsysteem van ons lichaam (Bullen, 2005). De bactericide activiteit wordt toegeschreven aan de directe interactie van lactoferrine met de buitenkant van de bacterie: door te binden aan lipopolysacharide (LPS) richt lactoferrine ernstige schade (cellysis) toe aan de buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën. (Drago-Serrano, 2017; González-Chávez, 2009; Jenssen, 2009; Lönnerdal, 1995).

Uitscheiding van lactoferrine

Onderzoek van Wang (2017a) laat zien dat lactoferrine bijna volledig wordt afgebroken door proteolyse in de maag. Lactoferrine verliest meer dan 80% van het ijzerbinded vermogen en ongeveer 12% van de antioxidatieve activiteit na spijsvertering in de maag (David-Birman, 2013; Furlund, 2012; Wang, 2017a). Een dubbelblind gerandomiseerd cross-overonderzoek toonde een hogere concentratie lactoferrine in de ontlasting van mannen die lactoferrinesupplementen met een beschermende laag (InterferrinTM) ingenomen hadden (Dix, 2018). Deze resultaten suggereren dat lactoferrinesupplementen een beschermende laag nodig hebben om voortijdige afbraak te voorkomen en ervoor te zorgen dat de stof het darmstelsel in een structureel en functioneel intacte vorm bereikt (Bokkhim, 2016; Kanwar, 2012; Wang, 2017b).

Het is moeilijk om algemeen geldende aanbevelingen te doen voor de behoefte aan lactoferrine. In het hoofdstuk ‘Doseringen’ wordt verder ingegaan op welke doseringen mogelijk gebruikt kunnen worden.

Het is mogelijk om om supplementen met lactoferrine te gebruiken als aanvulling op het door het lichaam zelfgeproduceerde lactoferrine en lactoferrine in voedingsmiddelen. Supplementen met lactoferrine zijn bedoeld voor orale inname en kunnen ook gebruikt worden om bij mond- en keelinfecties de mond mee te spoelen of om mee te gorgelen (Ajello, 2002). In de wetenschappelijke literatuur zijn ook andere manieren beschreven om lactoferrine op de gewenste plek te krijgen (intraveneuze of lokale injectie, uitwendig in een zalfbasis, in de vorm van inhalatievloeistof of vaginale douche).

Lactoferrine kwaliteit

Let bij suppletie goed op de kwaliteit van de bronnen van lactoferrine en de zuiverheid van de stof. Ongezuiverde lactoferrine kan LPS aan zich gebonden hebben en zet het immuunsysteem aan via de TLR4. Vermoedelijk beperkt LPS-besmetting de werking van lactoferrine.  Zuivere lactoferrine zet het immuunsysteem aan op een TLR4-onafhankelijke manier en moduleert zo de immuunrespons (Curran, 2006; Lönnerdal, 2014; Perdijk, 2018).

Volgens de richtlijnen van Novel Food (Europese Unie) en GRAS (Verenigde Staten) spreken we van hoogwaardige suppletie als er sprake is van tenminste 95% zuivere lactoferrine op het totale gehalte eiwitten (Wakabayashi, 2018).

Voedingssupplementen met lactoferrine worden ingezet:

· Ter preventie van infectieziekten (virussen, bacteriën, schimmels, parasieten) bij gezonde mensen en opportunistische infecties bij mensen met een (sterk) verminderde afweer (Ajello, 2002; González-Chávez, 2009; Kruzel, 2007; Mulder, 2008; Roxas, 2007; Tomita, 2009; Williams, 2003);

· Als aanvullende behandeling van acute, chronische en terugkerende infectieziekten (maagzweer, maagdarminfecties, keelontsteking, luchtweginfecties, virusinfecties zoals het coronavirus en griep, huidinfecties waaronder tinea corporis, HIV, hepatitis) en chronische ontstekingsziekten, onder meer in het maagdarmkanaal (Ajello, 2002; González-Chávez, 2009; Kruzel, 2007; Mulder, 2008; Ochoa, 2009; Roxas, 2007; Tomita, 2009; Zuccotti, 2006)

· Ter verbetering van de ijzerstatus en ijzerhomeostase (González-Chávez, 2009; Koikawa, 2008; Lönnerdal, 2009; Paesano, 2006);

· Ter preventie van de weerstand van ouderen bij wie de lactoferrinesynthese is afgenomen (Kawakami, 2015; Williams, 2003);

· Ter preventie van orale en intestinale dysbiose (Lönnerdal, 2009; Tomita, 2009; Vega-Bautista, 2019);

· Ter behandeling van allergieën (Kruzel, 2006);

· Ter verlichting van psychologische stress (Shinjo, 2018).

Wetenschappelijke onderbouwing

Hoewel lactoferrine verschillende toepassingen kent en er duidelijke verbanden zijn gelegd tussen lactoferrine en bepaalde aandoeningen, is er in andere gevallen (nog) niet van een aantoonbaar oorzakelijk verband te spreken. Wel zijn er dan vaak aanwijzingen dat er een verband zou kunnen zijn, al is er meer onderzoek nodig om dit te bevestigen.

Bacteriostatische en bactericide activiteit

Lactoferrine heeft het een krachtige bacteriostatische en bactericide activiteit tegen grampositieve en gramnegatieve bacteriën, waaronder Helicobacter sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella dysenteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus sp., Clostridium sp., Legionella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Micrococcus sp., Vibrio sp., Shigella, Proteus vulgaris. Dit is veelvuldig aangetoond in in-vitro en in-vivo studies. Een andere belangrijke bevinding is dat lactoferrine het antimicrobiële effect verhoogt van natuurlijke antibacteriële stoffen, antibiotica en andere medicijnen (Drago-Serrano, 2017; González-Chávez, 2009; Kruzel, 2017; Wakayabashi, 2003).

Lactoferrine heeft het vermogen om de aanhechting van bacteriën aan gastheercellen te voorkomen. Vooral bij chronische infecties hebben bacteriën de neiging een biofilm te vormen (een georganiseerde, sterk klevende laag bacteriën op een slijmvliesoppervlak), waardoor ze heel lastig te bestrijden zijn. Zo krijgen patiënten met cystische fibrose bijvoorbeeld te maken met biofilms van Pseudomonas aeruginosa bacteriën. Lactoferrine remt (door het wegvangen van ijzer) de vorming van biofilms van P. aeruginosa in een veel lagere concentratie dan welke nodig is om de bacteriën in hun groei te remmen of te doden (Drago-Serrano, 2017; González-Chávez, 2009; Lönnerdal, 1995; Jenssen, 2009).

In dieronderzoek is de werkzaamheid van lactoferrine aangetoond bij een maaginfectie met Helicobacter pylori, systemische infectie met Staphylococcus aureus en urineweginfectie met Escherichia coli (Drago-Serrano, 2017; Kruzel, 2017; Tomita, 2009; Wang, 2001).

In humane studies is geconstateerd dat lactoferrine kolonisatie van de maagwand door Helicobacter pylori remt; tevens verhoogt lactoferrine de effectiviteit van de tripeltherapie (twee antibiotica en een maagzuurremmer) (Di Mario, 2003; Di Mario, 2003; Jennsen, 2009; Mulder, 2008; Okuda, 2005). De tripeltherapie verjaagde de helicobacterbacterie bij 71 tot 77% van de proefpersonen. De combinatie van tripeltherapie met lactoferrine zorgde voor 100% verjaging van de bacterie (Di Mario, 2003). Okuda (2005) toonde aan dat een dosering van dagelijks 200 mg effectief kan worden ingezet bij helicobacterbacterie infecties (Okuda, 2005).

Een ander onderzoek toonde een vermindering van het aantal Groep A streptokokken-bacteriën in de tonsilmonsters bij kinderen die behandeld werden met zowel het antibioticum erytromycine als met lactoferrine (driemaal daags 100 mg) (Ajello, 2002).

Antivirale activiteit

Lactoferrine heeft een krachtige antivirale activiteit tegen een groot aantal RNA- en DNA-virussen die mens en dier besmetten. Verschillende werkingsmechanismen spelen hierbij een rol.

Één van de meest algemeen aanvaarde hypothesen is dat lactoferrine zich bindt aan viruseiwitten of receptoren op de gastheercel, zoals heparansulfaat. Deze binding voorkomt het eerste contact tussen het virus en de gastheercel en zo ook de infectie (Drago-Serrano, 2017; Van der Strate, 2001). Dit effect is aangetoond in meerdere in-vitro onderzoeken, onder andere bij het poliovirus type 1 (Marchetti, 1999), herpes simplex type I en II (Hasegawa, 1994) en cytomegalovirus (Beljaars, 2004). Voor andere virussen, zoals het hepatitis C virus, HIV en rotavirus, remt lactoferrine de virusreplicatie in de gastheercel (Ikedai, 2000; Superti, 1997).

In dieronderzoek bleek lactoferrine (orale toediening) een gunstig effect te hebben op het verloop van een virale huidinfectie (herpesvirus), longontsteking (influenzavirus) en hepatitis C (Kuhara, 2014; Lönnerdal, 2009; Therapeutic Research Center, 2019).

In humaan onderzoek is de werkzaamheid van lactoferrine onder meer aangetoond bij verkoudheid (Vitetta, 2013) gastroenteritis (Egishira, 2007; Ochoa, 2013) en chronische hepatitis C (Drago-Serrano, 2017; Egishira, 2007; González-Chávez, 2009; Ishii, 2003; Marshall, 2004; Mulder, 2008). Hepatitis C wordt behandeld met dagelijkse doseringen van 600 mg (Ishii, 2003) tot 3600 mg (Therapeutic Research Center, 2019). Virale infecties zoals het rotavirus en norovirus bij kinderen worden behandeld met doseringen van 100 mg tot 500 mg per dag (Egashira, 2007; Ochoa, 2013).

Bij volwassenen kan lactoferrine preventief en therapeutisch worden ingezet bij verkoudheden. Vitetta (2013) doseerde dagelijks 600 mg lactoferrine. Het aantal deelnemers dat last kreeg van verhoudheden was significant hoger in de placebogroep dan in de lactoferrine groep. Als een deelnemer van de lactoferrinegroep alsnog verkouden werd dan was het aantal symptomen van verkoudheid minder. Ook het aantal dagen dat men verkouden was en de mate van verkoudheid was minder in de lactoferrinegroep maar dit resultaat verschilde niet significant met de placebogroep (Vitetta, 2013).

Preventie en behandeling van SARS-CoV-2 infecties

Lactoferrine zou kunnen worden ingezet ter preventie en bij het behandelen van SARS-CoV-2 infecties, of COVID-19. Preventief wordt aangeraden 300 mg per dag te doseren (Campione, 2020). Preventief heeft lactoferrine effect omdat het de virale binnenkomst in cellen zou kunnen verhinderen. Bovendien ondersteunt lactoferrine het immuunsysteem (Campione, 2020).

Onderzoek suggereert dat coronavirussen ijzer nodig hebben voor de virale replicatie (Perricone, 2020). Het reguleren van de (cellulaire) ijzerstatus en het gebruik van ijzer chelatoren kan ter preventie en therapie worden ingezet tegen SARS-CoV-2 (Quiros Roldan, 2020; Perricone, 2020). Lactoferrine speelt een belangrijke rol bij het reguleren van de (cellulaire) ijzerstatus en werkt als ijzerbinder (ijzerchelator).

Daarnaast bindt lactoferrine aan heparansulfaat proteoglycanen. Deze multifunctionele receptoren maken deel uit van bindweefselstructuren en zijn belangrijk voor het SARS-CoV-2 virus om de cel van de gastheer binnen te komen (Lang, 2011; Milewska, 2017). Doordat lactoferrine bindt aan deze receptoren kan het coronavirus niet binden en kan lactoferrine dus de virale binnenkomst verhinderen (Liu, 2020).

Voorlopige onderzoeksresultaten lieten een positief effect op het herstel na SARS-CoV-2 bij patiënten met milde tot matige symptomen zien na een dagelijkse dosis van 1 gram oraal gedoseerd lactoferrine in combinatie met een neusspray (2.5 mg/mL) gedurende 30 dagen (Campione, 2020a).

Preventie van SARS-CoV-2 infecties met lactoferrine is geïndiceerd. De effectiviteit is nog niet in een klinische studie aangetoond.

Ook ondersteunt lactoferrine het immuunsysteem en remt lactoferrine de overmatige inflammatie, onder andere door te functioneren als antioxidant. Lees hierover meer in ‘Versterking immuunsysteem en immunomodulatie’ en ‘Antioxidant activiteit’.

Momenteel is lactoferrine onderdeel van een clinical trial naar Long-covid. Bekijk het onderzoek hier.

Antimycotische en antiparasitaire activiteit

Lactoferrine bedreigt naast bacteriën en virussen ook gisten, schimmels (waaronder Candida sp., Aspergillus fumigatus, Trichophyton) en parasieten (Pneumocystis carinii, Entamoeba histolytica, Plasmodium sp., Giardia, Toxoplasma gondii) in hun voortbestaan (Jenssen, 2009; Mulder, 2008; Ochoa, 2008; Ordaz-Pichardo, 2013; Roxas, 2007; Wakayabashi, 2003). Lactoferrine gaat bij schimmels vermoedelijk op dezelfde manier te werk als bij bacteriën: de stof remt vermeerdering door ijzerdeeltjes weg te vangen en/of cellysis te veroorzaken door destabilisatie van de celmembraan.

De antiparasitaire activiteit is vergelijkbaar met de antivirale activiteit. Het vermoeden bestaat dat lactoferrine de hechting van bepaalde parasieten aan gastheercellen remt; daarnaast is aangetoond dat lactoferrine de vermeerdering van intracellulaire parasieten zoals Toxoplasma gondii in gastheercellen remt. Lactoferrine heeft een additieve of synergetische activiteit naast reguliere antimycotische medicijnen (clotrimazol, fluconazol) en antiparasitaire medicijnen (González-Chávez, 2009; Jenssen, 2009; Ordaz-Pichardo, 2013).

Versterking immuunsysteem en immunomodulatie

Lactoferrine stimuleert de afweer tegen infecties, bevordert een gezonde immuunbalans en houdt ontstekingen onder controle. De ontstekingsremmende, antioxidatieve en immunomodulerende activiteit van lactoferrine draagt ertoe bij dat een (acute) infectieziekte niet uit de hand loopt. Ter ondersteuning van de immuunfunctie kan een dosering van dagelijks 200 tot 300 mg effectief zijn (Kawakami, 2015; Mulder, 2008)

Lactoferrine versterkt het immuunsysteem via interactie met receptoren, zoals de TLR2, TLR4 en CD14, die een immuunrespons teweegbrengen (Zimecki, 2014). Lactoferrine:

· Activeert NK (natural killer) cellen en LAK (lymphokine-activated killer) cellen (González-Chávez, 2009);

· Stimuleert de activiteit van neutrofiele granulocyten (Kruzel, 2002; Zimecki, 1999);

· Verhoogt de macrofaag cytotoxiciteit (Curran, 2006);

· Reguleert de productie van cytokines (stimuleert de productie van IL-18, IL-12, IL-4 en/of IL-10 en remt de productie van IL-1bèta, IL-2 en/of IL-6) (González-Chávez, 2009; Iigo, 2009; Kruzel, 2017; Zimecki, 1999);

· Versterkt het mucosale immuunsysteem (Kruzel, 2002; Wang, 2000);

· Stimuleert CSF (colony-stimulating factor) en de vorming en differentiatie van witte bloedcellen (myelopoiese) (González-Chávez, 2009; Zimecki, 2013);

· Bevordert de differentiatie en activiteit van B-lymfocyten, T-helper cellen, T-lymfocyten en dendritische cellen (Kruzel, 2017).

De immunomodulerende effecten van lactoferrine zijn onder andere in dieronderzoeken aangetoond. Onderzoek bij muizen laat zien dat lactoferrine na orale inname ter plekke de intestinale immuunrespons moduleert door zich te binden aan receptoren op epitheelcellen in de dunne darm en immuuncellen in de darmwand. De stof wordt in de cellen opgenomen en/of activeert de transcriptie van bepaalde genen. Daarnaast moduleert lactoferrine een indirecte systemische immuunrespons door het migreren van immuuncellen en de verplaatsing van cytokines via de bloedcirculatie. De verhoogde productie van cytokines en andere enzymen, en de migratie van immuuncellen zijn mogelijk signalen die de intestinale immuunrespons in gang brengen (Tomita, 2009).

Uit ander dieronderzoek is gebleken dat lactoferrine beschermt tegen chemisch geïnduceerde inflammatoire darmziekte en reumatoïde artritis (Kruzel, 2007; Lönnerdal, 2009). Meer humane klinische onderzoeken zijn nodig om vast te stellen of suppletie met lactoferrine zinvol is bij chronische ontstekingsziekten.

Uit humaan onderzoek blijkt dat lactoferrine mogelijk de groei van colorectale poliepen onderdrukt bij patiënten die 1 jaar lang dagelijks een relatief hoge dosis lactoferrine (300 mg/dag) innamen. De patiënten met regresserende poliepen leken verhoogde NK-celactiviteit en verhoogde autologe LTF-serumspiegels te hebben. De poliepen vertoonden de aanwezigheid van CD4 + - en CD161 + -cellen, wat suggereert dat infiltrerende T- en NK-cellen een rol spelen bij het onderdrukken van colorectale poliepen (Iigo, 2014).

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat lactoferrine ook bij gezonde proefpersonen een immunomodulerend effect heeft. In humaan onderzoek bij 8 gezonde mannen van 30 tot 55 jaar leidde orale toediening van 200 mg lactoferrine per dag tot T-celactivering en verhoogde antioxidantstatus (Mulder, 2008). In ander humaan onderzoek bij 7 vrijwilligers per onderzoeksgroep leidde orale toediening van 10 mg lactoferrine per dag tot verhoogde activiteit van neutrofiele granulocyten en een verminderde productie van cytokines, IL-6 en TNF-a (Zimecki, 1999).

Onderzoek bij 24 gezonde jonge mannen laat verhoogde concentraties van lactoferrine in het bloed zien direct na middel- of hoogintensieve training (respectievelijk 33% en 48%). Ook was de antibacteriële activiteit in het bloed bij deze groepen significant sterker (respectievelijk 25,4% en 31,2%) dan voor de inspanning (Inoue, 2004). Ander onderzoek bij zowel mannen (n=9) als vrouwen (n=9) toont een verhoogde productie van lactoferrine in het speeksel na 45 minuten hardlopen (Gillum, 2014). Tevens laat onderzoek bij sedentaire of zwaarlijvige mensen en patiënten met diabetes mellitus type 2 lagere concentraties van lactoferrine zien (Fernández-Real, 2009; Moreno-Navarrete, 2009). Mogelijk speelt de verhoogde productie van lactoferrine een ontstekingsremmende rol in het herstelproces na een training (Inoue, 2004; West, 2010).

In een gerandomiseerde, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werd het effect van enterisch gecoate lactoferrinesupplementen op de immuunfunctie van gezonde ouderen onderzocht.  De onderzoeksgroep nam gedurende 3 maanden 300 mg lactoferrine per dag in. Na 3 maanden waren er significante verschillen waargenomen tussen de onderzoeksgroep en de controlegroep. De resultaten suggereren dat het immuunsysteem bij ouderen wordt geactiveerd door lactoferrine-inname. Lactoferrinesuppletie heeft dus mogelijk gunstige effecten op de immuunfunctie bij ouderen (Kawakami, 2015).

Anti-allergische activiteit

Er zijn aanwijzingen dat lactoferrine allergische reacties remt, mede door het wegvangen van ijzer en het remmen van de expressie van ontstekingsmediatoren zoals TNF- a, IL-1b, IL-5, IL-6 en IL-8 (González-Chávez, 2009; Kruzel, 2006; Kruzel, 2017; Wang, 2013). Een alternatieve en/of aanvullende verklaring is het vermogen van lactoferrine om eosinofielenmigratie te remmen tijdens allergische reacties (Bournazou, 2010).

In een diermodel voor astma, remde (ingeademde) lactoferrine een door pollen opgewekte allergische reactie met significante vermindering van oxidatieve stress in bronchiale epitheelcellen en afname van de hoeveelheid ontstekingscellen (eosinofiele granulocyten) en slijmvormende cellen in luchtwegen en neusholte. Verlate toediening van lactoferrine (getest tot 24 uur na blootstelling aan het allergeen) zorgde nog steeds de modulatie van de ontstekingsreactie; het effect van suppletie was echter het grootst als lactoferrine samen met het allergeen werd toegediend (Kruzel, 2006) Tevens is uit in-vitro onderzoek gebleken dat lactoferrine de door Ig-E gestimuleerde histamine-afgifte door mestcellen (uit de huid) remt (He, 2003).

Antioxidant activiteit

Verschillende dieronderzoeken tonen aan dat lactoferrine mogelijk bescherming kan bieden tegen celschade dat door oxidatieve stress is veroorzaakt (Kruzel, 2010; Okazaki, 2012). Lactoferrine ondersteunt de antioxidatieve enzymen door via ijzersequestratie oxidatieve ijzermoleculen te reduceren (Kruzel, 2017).

Onderzoek naar de antioxidatieve activiteit van lactoferrine bij ratten suggereert dat inname van lactoferrine gunstig is voor de preventie van oxidatieve schade aan de nierbuis. Lactoferrine onderdrukte zowel ureumstikstofniveaus in het bloed als het serumcreatininegehalte van de ratten in de onderzoeksgroep (Okazaki, 2012).

In een onderzoek bij endotoxemische muizen werd aangetoond dat lactoferrine oxidatieve stress verlaagt dat door LPS is veroorzaakt. Bij de muizen die LPS toegediend kregen verminderde lactoferrine de mitochondriale disfunctie in de lever. Deze resultaten bevestigen het toenemende aantal aanwijzingen dat lactoferrine celschade en -dood (als gevolg van acute ontstekingen) kan moduleren (Kruzel, 2010).

In humaan onderzoek bij 8 gezonde mannen van 30 tot 55 jaar leidde orale toediening van lactoferrine tot verhoogde antioxidantstatus (Mulder, 2008).

Bevordering gezonde darmflora

Suppletie met lactoferrine draagt bij aan een betere samenstelling van de darmflora (Tomita, 2009). Lactoferrine draagt mogelijk bij aan:

· Een verbeterde doorlaatbaarheid van de epitheelcelmonolaag;

· Het remmen of voorkomen van overgroei van schadelijke pathogenen;

· Het verbeteren van de groei en rijping van de epitheelcellen en zenuwvezels van de darmen;

· Het afgeven van signalen die anti- en pro-imflammatoire reacties in werking zetten om de darmflora in evenwicht te brengen (Vega-Bautista, 2019).

In-vitro onderzoek toonde aan dat lactoferrine de groei van bepaalde probiotische stammen bevordert. De stof onthulde een sterke prebiotische activiteit in 10 probiotische stammen bij een temperatuur van 22°C, waaronder Bifidobacterium breve, Lactobacillus coryniformis, L. delbrueckii, L. acidophilus, B. angulatum, B. catenulatum, Pediococcus pentosaceus, L. rhamnosus en L. paracasei (Chen, 2017).

Een ander in-vitro onderzoek toont eveneens aan dat lactoferrine een stimulerend effect heeft op de groei van bifidobacteriën bifidobacteriën (Lönnerdal, 2009). Lactoferrine stimuleert vermoedelijk alleen de groei van bifidobacteriën die receptoren voor lactoferrine op hun celoppervlak bezitten (Kim, 2004).

In een recent in-vivo onderzoek kregen 24 mannelijke biggen van twee dagen oud ofwel reguliere kunstvoeding (controlegroep) toegediend ofwel kunstvoeding met polydextrose, galacto-oligosachariden, lactoferrine en melkvetmembraan (onderzoeksgroep). Na 30 dagen was er bij de onderzoeksgroep sprake van een verbeterde gewichtstoename en rijping van de darmen. Ook leek het mengsel van bioactieve ingrediënten de microbiële samenstelling van de dikke darm en het feces te moduleren. Onderzoekers zagen minder opportunistische pathogenen in de onderzoeksgroep (Berding, 2016).

Humaan onderzoek bij baby’s toont aan dat zuigelingenvoeding met 1g/l lactoferrine voor een fecale flora zorgt waarin probiotische bifidobacteriën domineren in tegenstelling tot zuigenlingenvoeding die geen of nauwelijks lactoferrine bevat (Tomita, 2009).

Stimulering weefselregeneratie

In-vitro en in-vivo onderzoeken tonen aan dat lactoferrine een stimulerende werking heeft op bot- en weefselregeneratie (Chan, 2017; Cornish, 2004; Fan, 2018; Lönnerdal, 2009; Noat, 2005; Takayama, 2006; Tang, 2010). Er zijn sterke aanwijzingen dat lactoferrine de proliferatie en differentiatie van epitheelcellen in de dunne darm stimuleert waardoor de weefselmassa toeneemt en voedingsstoffen (waaronder ijzer) beter worden opgenomen (Lönnerdal, 2009).

In een onderzoek bij vrouwelijke muizen naar de effecten van lactoferrine op botgroei resulteerde behandeling met lactoferrine in bothomeostase. De stof leek een positief effect te hebben op de micro-omgeving van het bot en zou mogelijk kunnen worden ingezet ter preventie van, of als behandeling voor, osteoporose (Fan, 2018). Bij een eerder onderzoek bij volwassen muizen zorgde het lokaal injecteren van lactoferrine eveneens voor een significante verbetering van de botaanmaak en botkwaliteit. De stof heeft in een fysiologische concentratie een krachtige proliferatieve en anti-apoptotische invloed op osteoblasten en remt daarnaast de vorming van osteoclasten (Cornish, 2004).

Verschillende in-vitro en in-vivo onderzoeken suggereren dat het gebruik van lactoferrine wondheling ondersteunt (Takayama, 2006; Tang, 2010). Lactofferine zou effect hebben op de samentrekking van collageengel van fibroblasten en zo de signaalroute activeren die wondheling stimuleert (Takayama, 2006). Onderzoek van Tang (2010) toont directe effecten van lactoferrine op herepithelisatie van tweedegraads brandwonden bij varkens. De levensvatbaarheid van cellen verhoogde aanzienlijk en celapoptose werd geremd.

Recent onderzoek toont aan dat suppletie met lactoferrine (samen met vitamine E en zink) effectief is bij acne. Bij deelnemers van de suppletiegroep werd na 3 maanden een significante afname van jeugdpuistjes, zwartkoppuistjes en ontstoken puistjes gezien in vergelijking met de placebogroep (Chan, 2017).

Preventie bloedarmoede

Lactoferrine kan worden ingezet ter preventie van bloedarmoede. Bij lange afstand harloopsters werd een dosering van 1800 mg per dag ingezet ter preventie van bloedarmoede (Koikawa, 2008). Bij zwangere vrouwen bleek een dosering van tweemaal daags 100 mg al effectief te zijn om de totale hemoglobinegehaltes te verhogen en de ijzerserumwaarden te verhogen (Paesano, 2006). Het effect van lactoferrine op de ijzerwaarden is niet zozeer door het ijzergehalte in lactoferrine maar wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het reguleren van de ijzerhomeostase.

Verlichting psychologische stress

In het verleden heeft onderzoek al eens aangetoond dat lactoferrine psychologische stress bij ratten kan verlichten. Ratten die lactoferrine toegediend kregen via een infuus lieten minder stressgerelateerd gedragspatronen zien (Kamemori, 2004).

In 2018 werd onderzocht of lactoferrine een vergelijkbaar effect heeft op psychologische stress bij mensen. Zestien gezonde vrouwelijke studenten werden onderworpen aan een rekentaak, als onderdeel van een dubbelblind, placebogecontroleerde cross-over studie. De deelnemers kregen dagelijks 800 mg lactoferrine toegediend of een placebo. Volgens dit onderzoek onderdrukt lactoferrine de veranderingen in parasympathische en sympathische activiteit die werd opgeroepen door de rekentaak. Deze resultaten suggereren dat lactoferrine mogelijk een verlichtende werking heeft op psychologische stress. Deze bevindingen moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd en meer onderzoek naar het effect van lactoferrine op psychologische stress bij mensen is nodig (Shinjo, 2018).

Er zijn geen contra-indicaties bekend voor lactoferrine.

Doseringen van 100 - 300 mg lactoferrine per dag zijn gebruikelijk (Mulder, 2008; Williams, 2003). Lactoferrine wordt in de praktijk vaak als hooggedoseerde kuur ingezet bij acute infecties of laaggradige ontstekingen (LGI), waarbij doseringen van 2000 – 2500 mg per dag effectief blijken te zijn. Hogere doseringen kunnen ook worden ingezet tijdens therapeutische trajecten.

Runderlactoferrine is tot 12 maanden veilig te gebruiken. Hogere doseringen zijn waarschijnlijk veilig: borstgevoede zuigelingen hebben maandenlang een inname van 1 tot 2 gram lactoferrine per dag (Iigo, 2009). Er is onvoldoende betrouwbare informatie beschikbaar over de veiligheid van lactoferrine bij medicinaal gebruik tijdens zwangerschap of borstvoeding (Therapeutic Research Center, 2019).

Bij orale inname worden lactoferrine (humaan of uit koemelk) over het algemeen goed getolereerd. In sommige gevallen is er sprake van diarree. Bij hogere doseringen (7,2 gram per dag) zijn huiduitslag, anorexia, vermoeidheid, koude rillingen en constipatie gemeld (Therapeutic Research Center, 2019).

Ongunstige interacties met voedingsmiddelen of medicijnen zijn niet beschreven.

Lactoferrine heeft een gunstig additief of synergetisch effect in combinatie met antibiotica, antivirale medicijnen, antimycotica, antiparasitaire medicijnen, bepaalde probiotische bacteriën en vitaminen en mineralen.

Lactoferrine verhoogt het antimicrobiële effect van natuurlijke antibacteriële stoffen, antibiotica en andere medicijnen (Drago-Serrano, 2017; González-Chávez, 2009; Kruzel, 2017; Wakayabashi, 2003). Zo heeft lactoferrine een synergetische antivirale activiteit in combinatie met zidovudine (tegen HIV-1), cidofovir (tegen het cytomegalovirus), acyclovir (tegen herpes simplex type 1 en 2) en interferon en ribavirin (tegen hepatitis C virus) (González-Chávez, 2009; Jenssen, 2009; Kaito, 2007; Wakabayashi, 2014; Zuccotti, 2006). Onderzoek bij kinderen heeft aangetoond dat driemaal daags gorgelen met 100 mg lactoferrine in combinatie met orale inname van het antibioticum erytromycine (driemaal daags 500 mg) effectief is tegen invasieve GAS-infecties (Ajello, 2002). Een ander onderzoek toonde lactoferrine (tweemaal daags 200 mg, oraal) een effectieve aanvulling is op een zevendaagse tripeltherapie (tweemaal daags 20 mg esomeprazol, 500 mg clarithromycine en 500 mg tinidazol) voor de behandeling van een Helicobactor pylori-infectie (Di Mario, 2003).

Bij kinderen is lactoferrine aangetoonde effectief ter aanvulling op antiretrovirale therapie bij HIV-1. De kinderen kregen dagelijks 3000 mg lactoferrine toegediend (Zuccotti 2006)

Recent onderzoek toont aan dat lactoferrine (100 mg) een synergetische effect heeft met vitamine E (11 IE) en zink (5 mg) bij de behandeling van acne. De combinatie zorgde voor een significante afname van jeugdpuistjes, zwartkoppuistjes en ontstoken puistjes bij de onderzoeksgroep in vergelijking met de placebogroep (Chan, 2017).

In-vitro onderzoek toonde aan dat lactoferrine de groei van bepaalde probiotische stammen bevordert, waaronder Bifidobacterium breve, Lactobacillus coryniformis, L. delbrueckii, L. acidophilus, B. angulatum, B. catenulatum, Pediococcus pentosaceus, L. rhamnosus en L. paracasei. Mogelijk geven deze resultaten inzicht in de synergie tussen lactoferrine en specifieke probiotica (Chen, 2017; Vega-Bautista, 2019).

Tenslotte zorgde de combinatie van een lage dosering lactoferrine (30 mg per kg) en en l-arginine (30 tot 100mg per kg) voor significante verlichting van psychologische stress bij ratten (Kamemori, 2004).

Ajello, M., Greco, R., Giansanti, F., Massucci, M., Antonini, G., & Valenti, P. (2002). Anti-invasive activity of bovine lactoferrin towards group A Streptococci. Biochemistry and Cell Biology, 80(1):119-124

Beljaars, L., Van der Strate, B., Bakker, H., Reker-Smit, C., Van Loenen-Weemaes, A., Wiegmans, F., Harmsen, M., Molema, G., & Meijer, D. (2004). Inhibition of cytomegalovirus infection by lactoferrin in vitro and in vivo. Antiviral Research, 63(3):197-208

Berding, K., Wang, M., Monaco, M., Alexander, L., Mudd, A., Chichlowski, M., Waworuntu, R., Berg, B., Miller, M., Dilger, R., & Donovan, S. (2016). Prebiotics and bioactive milk fractions affect gut development, microbiota, and neurotransmitter expression in piglets. Journal of Pediatric Gastroentorology and Nutrition, 63(6):688-697

Bokkhim, H., Bansal, N., Grøndahl, L., & Bhandari, B. (2016). In-vitro digestion of different forms of bovine lactoferrin encapsulated in alginate micro-gel particles. Food Hydrocolloids, 52, 231-242

Bournazou, I., Mackenzie, K., Duffin, R., Rossi, A., & Gregory, C. (2010). Inhibition of eosinophil migration by lactoferrin. Immunology and Cell Biology, 88:220–223

Bullen, J., Rogers, H., Spalding, P., & Ward, C. (2005). Iron and infection: the heart of the matter. FEMS Immunology and Medical Microbiology, 43:325-330

Caputo, L., Quintieri, L., Bianchi, D., Decastelli, L., Monaci, L., Visconti, A., & Baruzzi, F. (2015). Pepsin-digested bovine lactoferrin prevents Mozzarella cheese blue discoloration caused by Pseudomonas fluorescens. Food Microbiology, 46:15-24

Campione, E., Cosio, T., Rosa, L., Lanna, C., Di Girolamo, S., Gaziano, R., Valenti, P., & Bianchi, L. (2020). Lactoferrin as Protective Natural Barrier of Respiratory and Intestinal Mucosa against Coronavirus Infection and Inflammation. International Journal of Molecular Sciences, 21(14), 4903. https://doi.org/10.3390/ijms21144903

Campione, E., Lanna, C., Cosio, T., Rosa, L., Conte, M. P., Iacovelli, F., Romeo, A., Falconi, M., Del Vecchio, C., Franchin, E., Lia, M. S., Minieri, M., Chiaramonte, C., Ciotti, M., Nuccetelli, M., Terrinoni, A., Iannuzzi, I., Coppeda, L., Magrini, A., … Bianchi, L. (2020a). Pleiotropic effect of Lactoferrin in the prevention and treatment of COVID-19 infection: Randomized clinical trial, in vitro and in silico preliminary evidences. https://doi.org/10.1101/2020.08.11.244996

Chan, H., Chan, G., Santos, J., Dee, K., & Co, J. (2017). A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the efficacy and safety of lactoferrin with vitamin E and zinc as an oral therapy for mild to moderate acne vulgaris. International Journal of Dermatology, 56(6):686-690

Chen, P., Liu, Z., Kuo, T., Hsieh, M., & Li, Z. (2017). Probiotic effects of bovine lactoferrin on specific probiotic bacteria. Biometals, 30(2):237-248

Cornish, J. (2004). Lactoferrin promotes bone growth. Biometals, 17(3):331-5

Curran, C., Demick, K., & Mansfiels, J. (2006). Lactoferrin activates macrophages via TLR4-dependent and -independent signaling pathways. Cellular Immunology, 242(1):23-30

David-Birman, T., Mackie, A., & Lesmes, U. (2013). Impact of dietary fibers on the properties and proteolytic digestibility of lactoferrin nano-particles. Food Hydrocolloids, 31(1), 33-41.

Di Mario, F., Aragona, G., Bò, N., Cavestro, G., Cavallaro, L., Iori, V., Comparata, G., Leandro, G., Pilotto, A., & Franzè, A. (2003). Use of bovine lactoferrin for Helicobacter pylori eradication. Digestive and Liver Disease, 35(10):706-710

Di Mario, F., Aragona, G., Bò, N., Ingegnoli, A., Cavestro, G, Moussa, A., Iori, V., Leandro, G., Pilotto, A., & Franzè, A. (2003). Use of lactoferrin for Helicobacter pylori eradication. Preliminary results. Journal of Clinical Gastroenterology, 36(5):396-8

Dix, C. & Wright, O. (2018). Bioavailability of a novel form of microencapsulated bovine lactoferrin and its effect on inflammatory markers and the gut microbiome: a pilot study. Nutrients, 10(8): https://doi.org/10.3390/nu10081115

Del Olmo, A., Calzada, J., & Nuñez, M. (2012). Effect of lactoferrin and its derivatives against gram-positive bacteria in vitro and, combined with high pressure, in chicken breast fillets. Meat Science, 90(1):71-76

Drago-Serrano, M., Campos-Rodríguez, R., Carrero, J., & De la Garza, M. (2017). Lactoferrin: Balancing ups and downs of inflammation due to microbial infections. International Journal of Molecular Science, 18(3): https://doi.org/10.3390/ijms18030501

EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). (2012). Scientific Opinion on bovine lactoferrin. EFSA Journal, 10(5):2701

Egashira, M., Takayanagi, T., Moriuchi, M., & Moriuchi, H. (2007). Does daily intake of bovine lactoferrin-containing products ameliorate rotaviral gastroenteritis? Acta Paediatrica, 96: 1238-1244

Fernández-Real, J., García-Fuentes, E., Moreno-Navarrete, J., Murri-Pierri, M., Garrido-Sánchez, L. Ricart, W., & Tinahones,F. (2010). Fat overload induces changes in circulating lactoferrin that are associated with postprandial lipemia and oxidative stress in severely obese subjects. Obesity (Silver Spring), 18(3): 482-488

Furlund, C. B., Ulleberg, E. K., Devold, T. G., Flengsrud, R., Jacobsen, M., Sekse, C., Holm, H., & Vegarud, G. (2013). Identification of lactoferrin peptides generated by digestion with human gastrointestinal enzymes. Journal of Dairy Science, 96(1), 75-88

Gillum, T., Kuennen, M., Miller, T., & Riley, L. (2014). The effects of exercise, sex, and menstrual phase on salivary antimicrobial proteins. Exercise Immunology Review, 20: 23-28.

González-Chávez SA, Arévalo-Gallegos, S., & Rascón-Cruz Q. (2009). Lactoferrin: structure, function and applications. International Journal of Antimicrobial Agents, 33(4):301.e1-301.e8

Hasegawa, K., Motsuchi, W., Tanaka, S., & Dosako, S. (1994). Inhibition with lactoferrin of in vitro infection with human herpes virus. Japanese Journal of Medical Science and Biology, 47(2):73-85

He, S., McEuen, A., Blewett, S., Li, P., Buckley, M., Leufkens P., & Walls, A. (2003). The inhibition of mast cell activation by neutrophil lactoferrin uptake by mast cells and interaction with tryptase, chymase and cathepsin G. Biochemical Pharmacology, 65:1007–1015

Iigo, M., Alexander, D., Long, N.,  Xu, J., Fukamachi, K., Futakuchi, M., Takase, M., & Tsuda, H. (2009). Anticarcinogenesis pathways activated by bovine lactoferrin in the murine small intestine. Biochimie, 91(1):86-101

Iigo, M., Alexander, D., Xu, J., Futakuchi, M., Suzui, M., Kozu, T., Akasu, T., Saito, D., Kakizoe, T., Yamauchi, K., Abe, F., Takase, M., Sekine, K., & Tsuda, H. (2014). Inhibition of intestinal polyp growth by oral ingestion of bovine lactoferrin and immune cells in the large intestine. BioMetals, 27(5): 1017–1029

Inoue, H., Sakai, M., Kaida, Y., & Kaibara, K. (2004). Blood lactoferrin release induced by running exercise in normal volunteers: antibacterial activity. Clinica Chimica Acta, 341(1-2): 165-172

Ishii, K., Takamura, N., Shinohara, M., Wakui, N., Shin, H., Sumino, Y., Ohmoto, Y., Teraguchi, S., & Yamauchi, K. (2003). Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients treated with oral lactoferrin for 12 months. Hepatology Research, 25(3):226-233

Iyer, S., Yip, T., Hutchens, T., Lönnerdal, B. (1994). Lactoferrin-receptor interaction. Effect of surface exposed histidine residues. Advances in Experimental Medicine and Biology, 357:245-52

Jahani, S., Shakiba, A., & Jahani, L. (2015) The antimicrobial effect of lactoferrin on gram-negative and gram-positive bacteria. International Journal of Infection, 2(3):e27954.

Jenssen, H., & Hancock, R. (2009). Antimicrobial properties of lactoferrin. Biochimie, 91(1):19-29

Jiang, R., Lopez, V., Kelleher, S., & Lönnerdal, B. (2011). Apo- and holo-lactoferrin are both internalized by lactoferrin receptor via clathrin-mediated endocytosis but differentially affect ERK-signaling and cell proliferation in Caco-2 cells. Journal of Cellular Physiology, 226(11):3022-3031

Kaito, M., Iwasa, M., Fujita, N., Kobayashi, Y., Kojima, Y., Ikoma, J., Imoto, I., Adachi, Y., Hamano, H., & Yamauchi, K. (2007). Effect of lactoferrin in patients with chronic hepatitis C: combination therapy with interferon and ribavirin. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(11):1894-1897

Kamemori, N., Takeuchi, T., Hayashida, K., & Harada, E. Suppressive effects of milk-derived lactoferrin on psychological stress in adult rats. Brain Research, 1029(1): 34-40

Kanwar, J., Mahidhara, G., Roy, K., Sasidharan, S., Krishnakumar, S., Prasad, N., Seghal, R., & Kanwar, R. (2015). Fe-bLf nanoformulation targets survivin to kill colon cancer stem cells and maintains absorption of iron, calcium and zinc. Nanomedicine, 10(1):35-55.

Kawakami, H., Park, H., Park, S., Kuwata, H., Shephard, R., & Aoyagi, Y. (2015). Effects of enteric-coated lactoferrin supplementation on the immune function of elderly individuals: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. International Dairy Journal, 47:79-85.

Kim, W., Ohashi, M., Tanaka, T., Kumura, H., Kim, G., Kwon, I., Goh, J., & Shimazaki, K. (2004). Growth-promoting effects of lactoferrin on L. acidophilus and Bifidobacterium spp. Biometals, 17(3):279-83

Koikawa, N., Nagaoka, I., Yamaguchi, M., Hamano, H., Yamauchi, K., & Sawaki, K. (2008). Preventive effect of lactoferrin intake on anemia in female long-distance runners. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 72(4):931-935

Kruzel, M., Bacsi, A., Choudhury, B., Sur, S., & Boldogh, I. (2006). Lactoferrin decreases pollen antigen-induced allergic airway inflammation in a murine model of asthma. Immunology, 119(2):159-66

Kruzel, M., Actor, J., Boldogh, I., & Zimecki, M. (2007). Lactoferrin in health and disease. Postepy Higieny i Medycyny Doswiadczalnej (Online), 61:261-7

Kruzel, M., Actor, J., Radak, Z., Bacsi, A., Saavedra-Molina, A., & Boldogh, I. (2010). Lactoferrin decreases LPS-induced mitochondrial dysfunction in cultured cells and in animal endotoxemia model. Innate Immunology, 16(2):67–79

Kruzel, M. Zimecki, M., & Actor, J. (2017). Lactoferrin in a context of inflammation-induced pathology. Frontiers in Immunology, 6(8):1438

Kuhara, T., Tanaka, A., Yamauchi, K., & Iwatsuki, K. (2014) Bovine lactoferrin ingestion protects against inflammation via IL-11 induction in the small intestine of mice with hepatitis. British Journal of Nutrition, 111(10):1801–1810

Lang, J., Yang, N., Deng, J., Liu, K., Yang, P., Zhang, G., & Jiang, C. (2011). Inhibition of SARS Pseudovirus Cell Entry by Lactoferrin Binding to Heparan Sulfate Proteoglycans. PLoS ONE, 6(8), e23710. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0023710

Liu, Z., & Sun, C. (2020). Conjunctiva is not a preferred gateway of entry for SARS-CoV-2 to infect respiratory tract. Journal of Medical Virology, 92(9), 1410–1412. https://doi.org/10.1002/jmv.25859

Lönnerdal B. (2009). Nutritional roles of lactoferrin. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 12(3):293-7

Lönnerdal, B. (2014). Infant formula and infant nutrition: bioactive proteins of human milk and implications for composition of infant formulas. The American Journal of Clinical Nutrition, 99(3):712S-717S

Lönnerdal, B. (2016). Human milk: bioactive proteins/peptides and functional properties. Nestlé Nutrition Institute Workshop Series, 86:97-107

Marchetti, M., Superti, F., Ammendolia, M., Rossi, P., Valenti, P., Seganti, L. (1999). Inhibition of poliovirus type 1 infection by iron-, manganese- and zinc-saturated lactoferrin. Medical Microbiology and Immunology, 187(4):199-204

Marshall K. (2004). Therapeutic applications of whey protein. Alternative Medicine Review, 9(2):136-56

Marnila, P., & Korhonen, H. (2009). Lactoferrin for human health. Dairy-Derived Ingredients: Food and Nutraceutical Uses (M. Corredig, Ed.), Oxford, UK: Woodhead, pp. 290-307

Milewska, A., Nowak, P., Owczarek, K., Szczepanski, A., Zarebski, M., Hoang, A., Berniak, K., Wojarski, J., Zeglen, S., Baster, Z., Rajfur, Z., & Pyrc, K. (2017). Entry of Human Coronavirus NL63 into the Cell. Journal of Virology, 92(3), e01933-17. https://doi.org/10.1128/JVI.01933-17

Moreno-Navarrete, J., Ortega, F., Bassols, J., Ricart, W., & Fernández-Real, J. Decreased circulating lactoferrin in insulin resistance and altered glucose tolerance as a possible marker of neutrophil dysfunction in type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 94(10): 4036-4044

Mulder. M., Connellan, A., Oliver, J., Morris, C., & Stevenson, L. (2008). Bovine lactoferrin supplementation supports immune and antioxidant status in healthy human males. Nutrition Research, 28(9):583-9

Naidu, A. (2002). Activated Lactoferrin —A New Approach to Meat Safety. Food Technology Feature, 56(3):40-45

Ochoa, T., Chea-Woo, E., Campos, M., Pecho, I., Prada, A., McMahon, R., & Cleary, T. (2008). Impact of lactoferrin supplementation on growth and prevalence of Giardia colonization in children. Clinical Infectious Diseases, 46(12):1881-1883

Ochoa, T., & Cleary, T. (2009). Effect of lactoferrin on enteric pathogens. Biochimie, 91(1):30-4

Ochoa, T., Chea-Woo, E., Baiocchi, N., Pecho, I., Campos, M., Prada, A., Valdiviezo, G., Lluque, A., Lai, D., & Cleary, T. (2013). Randomized double-blind controlled trial of bovine lactoferrin for prevention of diarrhea in children. Journal of Pediatrics, 163: 349-356

Okazaki, Y., Kono, I., Kuriki, T., Funahashi, S., Fushimi, S., Iqbal, M., Okada, S., & Toyokuni, S. (2012). Bovine lactoferrin ameliorates ferric nitrilotriacetate-induced renal oxidative damage in rats. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, 51(2):84–90

Okuda, M., Nakazawa, T., Yamauchi, K., Miyashiro, E., Koizumi, R., Booka, M., Teraguchi, S., Tamura, Y., Yoshikawa, N., Adachi, Y., & Imoto, I. (2005). Bovine lactoferrin is effective to suppress Helicobacter pylori colonization in the human stomach: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Infection and Chemotherapy, 11:265-269

Ordaz-Pichardo, C., Leon-Sicairos, N., Canizales, Román, A., Cornejo-Cortés, M., Ortiz-Estrada, G., & De la Garza, M. (2013). Lactoferrin: A protein of the innate immune system capable of killing parasitic protozoa. Parasites: Ecology, Diseases and Management, Erzinger, G.S., Ed.; Nova Science Publishers Inc.: Hauppauge, NY, USA, pp. 177–213

Paesano, R., Torcia, F., Berlutti, F., Pacifici, E., Ebano, V., Moscarini, M., Valenti, P. (2006). Oral administration of lactoferrin increases hemoglobin and total serum iron in pregnant women. Biochemistry and Cell Biology, 84(3):377-380

Park, J., Park, G., Cho, I., Sim, S., Yang, J., & Lee, D. (2011). An antimicrobial protein, lactoferrin exists in the sweat: proteomic analysis of sweat. Experimental Dermatology, 20(4), 369-371

Perdijk, O., Van Neerven, R., Van den Brink, E., Savelkoul, H., & Brugman, S. (2018). Bovine Lactoferrin Modulates Dendritic Cell Differentiation and Function. Nutrients, 10(7):848

Perricone, C., Bartoloni, E., Bursi, R., Cafaro, G., Guidelli, G. M., Shoenfeld, Y., & Gerli, R. (2020). COVID-19 as part of the hyperferritinemic syndromes: The role of iron depletion therapy. Immunologic Research, 68(4), 213–224. https://doi.org/10.1007/s12026-020-09145-5

Quintieri, L., Zühlke, D., Fanelli, F., Caputo, L., Liuzzi, V., Logrieco, A., Hirschfeld, C., Becher, D., & Riedel, K. (2019). Proteomic analysis of the food spoiler Pseudomonas fluorescens ITEM 17298 reveals the antibiofilm activity of the pepsin-digested bovine lactoferrin. Food Microbiology, 82:177-193

Quiros Roldan, E., Biasiotto, G., Magro, P., & Zanella, I. (2020). The possible mechanisms of action of 4-aminoquinolines (chloroquine/hydroxychloroquine) against Sars-Cov-2 infection (COVID-19): A role for iron homeostasis? Pharmacological Research, 158, 104904. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104904

Roxas, M., & Jurenka, J. (2007). Colds and influenza: a review of diagnosis and conventional, botanical, and nutritional considerations. Alternative Medicine Review, 12(1):25-48

Shinjo, T., Sakuraba, K., Nakaniida, A., Ishibashi, T., Kobayashi, M., Aono, Y., & Suzuki, Y. (2018). Oral lactoferrin influences psychological stress in humans: A single-dose administration crossover study. Biomedical Reports, 8(5):426-432

Steijns, J., & Van Hooijdonk, A. (2000). Occurrence, structure, biochemical properties and technological characteristics of lactoferrin. British Journal of Nutrition, 84, Suppl 1:S11-7

Suzuki, Y., Lopez, V., & Lönnerdal, B. (2005). Mammalian lactoferrin receptors: Structure and function. Cellular and Molecular Life Sciences, 62:2560–2575.

Takayama, Y., & Takezawa, T. (2006). Lactoferrin promotes collagen gel contractile activity of fibroblasts mediated by lipoprotein receptors. Biochemistry and Cell Biology, 84(3):268-74

Tang, L., Wu, J., Ma, Q., Cui, T., Andreopoulis, F., Gil, J., Valdes, J., Davis, S., & Li, J. Human lactoferrin stimulates skin keratinocyte function and wound re-epithelialization. British Journal of Dermatology, 163(1):38-47

Taylor, S., Brock, J., Kruger, C., Berner, T., & Murphy, M. (2004). Safety determination for the use of bovine milk-derived lactoferrin as a component of an antimicrobial beef carcass spray. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 39(1):12-24

Therapeutic Research Center. (2019). Lactoferrin: Professional monograph. Retrieved from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=49

Tomita M., Wakabayashi H., Shin K., Yamauchi, K., Yaeshima, T., & Iwatsuki, K. (2009). Twenty-five years of research on bovine lactoferrin applications. Biochimie, 91(1):52-7

Vega-Bautista, A., De la Garza, M., Carrero, J. Campos-Rodríguez, R., Godínez-Victoria, M., & Drago-Serrano, M. (2019). The impact of lactoferrin on the growth of intestinal inhabitant bacteria. International Journal of Molecular Sciences, 20(19): 4707

Vitetta, L., Coulson, S., Beck, S., Gramotnev, H., Du, S., & Lewis, S. The clinical efficacy of bovine lactoferrin/whey protein lg-rich fraction (Lf/lgF) for the common cold: a double blind randomized study. Complementary Therapies in Medicine, 21:164-171

Wakabayashi, H., Takase, M., & Tomita, M. (2003). Lactoferricin derived from milk protein lactoferrin. Current Pharmaceutical Design, 9:1277-87

Wakabayashi, H., Yamauchi, K., & Abe, F. (2008). Quality control of commercial bovine lactoferrin. Biometals, 31(3): 313-319

Wakabayashi, H., Oda, H., Yamauchi, K., & Abe, F. (2014). Lactoferrin for prevention of common viral infections. Journal of Infection and Chemotherapy, 20(11): 666-671.

Wang, B., Timilsena, Y., Blanch, E., & Adhikari, B. (2017a). Mild thermal treatment and in-vitro digestion of three forms of bovine lactoferrin: Effects on functional properties. International Dairy Journal, 64:22-30

Wang, B., Timilsena, Y., Blanch, E., & Adhikari, B. (2017b). Characteristics of bovine lactoferrin powders produced through spray and freeze drying processes. International Journal of Biological Macromolecules, 95:985-994

Wang, B., Timelsena, Y., Blanch, E., Adhikari, B. (2019). Lactoferrin: Structure, Function, Denaturation and Digestion. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 59(4):580-596

West, N., Pyne, D., Kyd, J., Renshaw, G., Fricker, P., & Cripps, A. (2008). The effect of exercise on innate mucosal immunity. British Journal of Sports Medicine, 44(4): 227-231

Williams, J. (2003). Portal to the interior: viral pathogenesis and natural compounds that restore mucosal immunity and modulate inflammation. Alternative Medicine Review, 8(4):395409

Zimecki, M., Spiegel, K., Wlaszczyk, A., Kübler, A., & Kruzel, M. (1999). Lactoferrin increases the output of neutrophil precursors and attenuates the spontaneous production of TNF-a and IL-6 by peripheral blood cells. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 47, 113–118

Zimecki, M., Wlaszczyk, A., Wojciechowski, R., Dawiskiba, J., & Kruzel, M. (2001). Lactoferrin regulates the immune responses in post-surgical patients. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 49:325-333

Zimecki, M., Artym, J., Kocieba, M., Kaleta-Kuratewicz, K., Kuropka, P., Kuryszko, J., & Kruzel, M. (2013). Homologous lactoferrin triggers mobilization of the myelocytic lineage of bone marrow in experimental mice. Stem Cells and Development, 22(24):3261-3270

Zimecki, M., Artym, J., Kocieba, M., Duk, M., & Kruzel, M. (2014). The effect of carbohydrate moiety structure on the immunoregulatory activity of lactoferrin in vitro. Cellular & Molecular Biology Letters, 19:284-296

Zuccotti, G., Salvini, F., Riva, E., Agostoni, C. (2006). Oral lactoferrin in HIV-1 vertically infected children: an observational follow-up of plasma viral load and immune parameters. Journal of International Medical Research, 34(1):88-94