L-glutamine
-
Glutamine is het meest voorkomende aminozuur in ons lichaam en vormt een bouwsteen voor tal van andere aminozuren en eiwitten. De meeste weefsels zijn in staat om zelf glutamine aan te maken. De belangrijkste glutamineproducenten zijn skeletspieren, longen, hersenen en het vetweefsel. Glutamine komt ook voor in onze voeding, vooral in eiwitrijke voedingsmiddelen. Glutamine is een voorloperstof voor een groot aantal andere stoffen waaronder glucose, purines, pyrimidines, glutathion en neurotransmitters, waaronder glutamaat.
Glutamine is, naast glucose, een belangrijke brandstof voor het lichaam om energie uit te maken. Op deze manier kan het lichaam voorzien in energie voor onder andere de darmen en het immuunsysteem. Glutamine speelt onder meer een belangrijke rol bij het behoud van een goede darmpermeabiliteit, de glucosehuishouding, de neurotransmittersynthese en het zuur-base-evenwicht.
Glutamine wordt vooral ingezet bij het lekkedarmsyndroom (leaky gut), voor beïnvloeding van het microbioom, bij darmklachten (zoals het prikkelbare darmsyndroom, diarree en de ziekte van Crohn), maar ook postoperatief, bij trauma en bij brandwonden. Verder is glutamine interessant bij sportbeoefening en bij gezond ouder worden. Voor hele jonge kinderen blijkt glutamine zelfs essentieel te zijn.
-
Glutamine als bouwstof voor andere stoffen
Het menselijk lichaam maakt gebruik van ongeveer 20 aminozuren voor het bouwen van eiwitten. Aminozuren in hun linkshandige (L)-vorm zijn voor de mens het meest relevant. Het aminozuur glutamine (ook wel L-glutamine) is daar één van [1]. Glutamine vertegenwoordigt ongeveer 5 procent van de gebonden aminozuren in het menselijk lichaam. Daarnaast is glutamine het meest voorkomende aminozuur in het bloed en in de vrije aminozuurpool, die zich in het bloed en in de weefsels bevindt [1]. Glutamine bevat bovendien twee aminogroepen, terwijl de meeste er maar één hebben. Om die reden neemt glutamine een centrale plaats in bij de stofwisseling van aminozuren. Via glutamine kunnen (middels transaminering) alle andere aminozuren worden gesynthetiseerd.
Glutamine is daarnaast ook een voorloperstof voor de productie van glucose [2], purines, pyrimidines, glutathion, glutamaat [3],[4],[5], hormonen [6] en neurotransmitters [7].
Energievoorziening in het lichaam
Glutamine is, naast glucose, een belangrijke bron waaruit het lichaam energie kan maken. Glutamine wordt daartoe omgezet in glutamaat, dat in de citroenzuurcyclus wordt omgezet in energie. Zo kan op celniveau in de energiebehoefte worden voorzien [8]. Zoals hierna zal blijken, is glutamine onder andere een belangrijke energiebron voor het immuunsysteem en de darmen.
Energie voor een goede functie van het immuunsysteem
Glutamine blijkt een belangrijke energiebron te zijn voor onder andere (intestinale) lymfocyten, macrofagen en fibroblasten [3], [4], [9]. Immuuncellen kunnen glutamine zelfs veel sneller gebruiken in aanvulling op glucose, waardoor glutamine essentieel lijkt voor de immuunreactie [10].
Lymfocyten hebben, zo blijkt uit onderzoek bij ratten, een grote expressie van het enzym glutaminase en kunnen daardoor goed glutamine omzetten in energie. Als glucose ook aanwezig is, dan stimuleert glutamine bovendien de glycolyse. Ook zo komt er meer energie beschikbaar [11]. In tijden waarin het immuunsysteem onvoldoende voeding krijgt of bij activatie van de lymfocyten neemt zowel het gebruik van glutamine als de activiteit van de glycolyse-enzymen toen [11]. Het immuunsysteem lijkt daarmee de glutaminevoorraad te gebruiken om in haar energiebehoefte te kunnen voorzien.
Glutamine lijkt ook het functioneren van het immuunsysteem op humoraal niveau te beïnvloeden. Uit met name in-vitro- en dierenonderzoek maar ook uit (beperkt) humaan onderzoek blijkt dat het dan met name gaat om de proliferatie van lymfocyten, de productie van cytokines, het doden van bacteriën door neutrofielen en de fagocytose door macrofagen [2], [10], [12]. Ook de differentiatie van B-cellen tot plasmacellen vraagt, zo blijkt uit in-vitro-onderzoek, om glutamine [13]. Op deze manier kan glutamine de werking van actieve immuuncellen positief beïnvloeden.
Of glutamine ook zorgt voor een verbeterde werking van het immuunsysteem op cellulair niveau is echter nog niet te zeggen. De onderzoeken die hiernaar zijn gedaan zijn niet eenduidig in hun conclusies. Wel is duidelijk dat glutamine als voorloperstof voor de aanmaak van putrescine en de polyamines spermidine en spermine een rol kan spelen bij het onder controle houden van een normale immuunreactie [14].
Uit diverse klinische studies bij mensen blijkt verder, dat glutamine bijdraagt aan het afnemen van ontstekingen en de hoeveelheid endotoxinen (lipopolysachariden – LPS) in het bloed [15], [16], [17], [18].
Een daling in de plasmaspiegel van glutamine draagt tot slot bij aan een niet optimale immuunfunctie. Het reduceert de proliferatie van lymfocyten, het hindert de productie van cytokinen en stimuleert de apoptose in de betrokken cellen [1].
Glutamine is belangrijk voor een goede darmwerking
Zowel de dikke als de dunne darm kan grote hoeveelheden glutamine afkomstig uit de voeding en uit de bloedbaan metaboliseren [19], [20]. Glutamine is zelfs kwantitatief meer relevant als energiebron voor de darmen dan glucose [2], [21]. Bovendien wordt ongeveer 75% van de in de darm beschikbare hoeveelheid glutamine voor de energieproductie gebruikt [2].
Naast energiebron is glutamine ook belangrijk voor een goede barrièrefunctie. Glutamine helpt om deze functie te reguleren, met name als er sprake is van schade aan de darmwand, bij infecties, in tijden van stress en in katabole situaties [22]. Deze regulatie vindt plaats door beïnvloeding van de homeostase tussen opbouw en afbraak van intestinale epitheelcellen. Dit zorgt ervoor dat de darmwand steeds wordt vernieuwd. Zo kan een goede werking van de darmwand behouden blijven [23]. Glutamine lijkt hierbij de signaalstoffen te reguleren die het lichaam gebruikt om de balans tussen proliferatie en apoptose te regelen [22], [24]. Een verstoring van deze balans leidt tot een disfunctioneren van de darmbarrière en is een risicofactor voor ziekte en/of een ontstekingsreactie [22], [25].
Onderzoek bij pasgeborenen laat in aanvulling hierop zien, dat glutamine de groei van enterocyten stimuleert via activatie van de mammalian target of rapamycin pathway (mTOR) [26]. De mTOR-pathway speelt een centrale rol bij het controleren van de balans tussen celgroei en celafbraak [27]. Daarnaast suggereren verschillende onderzoeken, dat glutamine helpt bij het behouden van een goede darmpermeabiliteit [22], [28] door bescherming van de tight junctions [29], [30]. Tight junctions zijn verbindingseiwitten die een belangrijke rol spelen bij het openen en sluiten van de darmbarrière.
Een goede barrièrefunctie wordt mede bepaald door een goede werking van het immuunsysteem in de darmen [31]. Een van de belangrijke immuuncomponenten hierbij is secretoir IgA (sIgA) dat wordt afgegeven door het gut-associated lymphatic tissue (GALT) [32], [33]. Het GALT is het immuunsysteem van het spijsverteringskanaal. sIgA is een immunoglobuline van dit immuunsysteem dat de darmslijmvliezen verdedigt tegen pathogenen. Glutamine lijkt, zo volgt uit dierenonderzoek (ratten), de afgifte van sIgA te versterken [34].
Daarnaast is glutamine in de darmen ook relevant bij het moduleren van inflammatie, zo blijkt uit humaan onderzoek bij mensen op de intensive care [35]. De anti-inflammatoire eigenschappen die glutamine lijkt te hebben, bestaan onder andere uit het remmen van de NF-?B-route [36] en het remmen van de productie van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8, terwijl tegelijkertijd de aanmaak van de anti-inflammatoire cytokine IL-10 wordt gestimuleerd [37]. NF-?B is een eiwitcomplex dat onder andere het tot uitdrukking komen van cytokinen regelt [38]. Cytokinen zijn communicatiestoffen van het immuunsysteem.
Als er sprake is van ontstekingsprocessen in de darmen, dan speelt stikstofoxide (NO) daar ook een belangrijke rol bij. Een goede werking van stikstofoxide in de darmen reguleert de ontstekingsreactie [39]. Glutamine is in staat om de synthese van NO te reguleren [40], [40], [41] en kan zo effect hebben op inflammatie in de darmen en interessant zijn om in te zetten bij inflammatoire darmziekten.
De rol van glutamine bij de glucosehuishouding
Glutamine is een belangrijke voorloperstof om glucose uit te maken [42]. Bovendien lijkt glutamine ook een modulator van het glucosemetabolisme te zijn, zonder effect te hebben op de insuline- en glucagonspiegels [43]. Sterker nog, parenterale toediening van glutamine aan kritieke patiënten is zelfs geassocieerd met een grotere gevoeligheid voor insuline [44].
Uit celonderzoek blijkt verder, dat glutaminesuppletie, sterker dan andere aminozuren of glucose, zorgt voor de afgifte van glucagon-like peptide 1 (GLP-1) [45], [46], [47]. GLP-1 verhoogt de glucosegevoeligheid van de bètacellen in de pancreas en stimuleert zo de afgifte van insuline. Hierdoor daalt de bloedsuikerspiegel. GLP-1 remt het de apoptose van de bètacellen en bevordert de proliferatie en differentiatie van deze cellen. Daarnaast remt GLP-1 de afgifte van glucagon en de eetlust [47]. Deze kwaliteiten maken glutamine mogelijk interessant bij diabetes en obesitas [45].
Glutamine moduleert de expressie van Heat Shock Proteins (HSP’s)
Glutamine speelt een cruciale rol in de modulatie van de expressie van de HSP’s [48]. HSP’s zijn cytoprotectieve proteïnen die gestimuleerd worden bij stressvolle omgevingsprikkels zoals hitte, koude, toxinen, oxidanten, infectie, inflammatie en hypoxie [49]. Er zijn diverse studies, zowel in vitro als in vivo, die laten zien dat glutamine de celhomeostase onderhoudt en het overleven van de cel stimuleert bij omgevings- en fysiologische stressoren, deels omdat glutamine de genexpressie van HSP70 laat toenemen [2], [50]. HSP70 is een gen dat als blauwdruk functioneert voor de productie van Heat Shock Proteins.
Glutamine, glutamaat en GABA (neurotransmittersynthese)
Glutamine speelt een rol in de synthese van de neurotransmitters glutamaat en GABA. Glutamaat is een exciterende (stimulerende) en GABA een inhiberende (remmende) neurotransmitter. De verhouding tussen GABA en glutamaat (de GABA/glutamaat-index) is een maat voor het evenwicht tussen stimulatie en inhibitie van het zenuwstelsel. Voor de omzetting van glutamine in GABA zijn de cofactoren mangaan [51] en vitamine B6 nodig [52].
In de hersenen bestaat er tussen glutamine, glutamaat en GABA een cyclisch proces, waarbij glutamine wordt omgezet in glutamaat en GABA. Deze neurotransmitters worden vervolgens terug omgezet in glutamine. Bij dit laatste proces wordt ammoniak als hulpstof gebruikt [2]. Ammoniak is toxisch voor de hersenen. De endogene aanmaak van glutamine helpt zo bij het ontgiften van deze schadelijke stof uit de hersenen.
De rol van glutamine bij het zuur-base-evenwicht
Glutamine is betrokken bij het behoud van een neutrale pH in het lichaam. Als er sprake is van verzuring in het lichaam, dan neemt het verbruik van glutamine door de nieren sterk toe. De nieren nemen hiervoor glutamine uit de bloedbaan op en breken dit af. Het vrijgekomen ammoniak (NH3) kan een waterstofatoom aan zich binden. Het hierdoor ontstane ammoniumion (NH4+) wordt via de nieren uitgescheiden [53], [54], [55]. De lever ondersteunt dit proces door in een situatie van verzuring glutamine aan de nieren af te geven [53].
Bovendien ondersteunt glutamine de productie van bicarbonaationen (HCO3-) die een te lage pH helpen neutraliseren [56]. Glutamine helpt op die manier het zuur-base-evenwicht in stand te houden.
Glutamine voert ammoniak af
Als glutamine wordt afgebroken komt er stikstof in de vorm van ammoniak (NH3) vrij, dat wordt afgegeven aan het bloed. Ammoniak is een schadelijke stof voor het lichaam. In de hersenen kan een teveel aan ammoniak leiden tot neurologische stoornissen. Ook andere organen kunnen negatieve gevolgen ondervinden van te veel ammoniak in de bloedbaan. Dit komt omdat ammoniak de pH-waarde zowel intracellulair als extracellulair beïnvloedt, een negatieve invloed heeft op een goede werking van de citroenzuurcyclus en vrije radicalen kan produceren. Ook kan een overschot aan ammoniak leiden tot een overproductie van stikstofoxide (NO) [57]. Een adequate ontgifting van ammoniak is dus belangrijk.
Ammoniak wordt in de lever gekoppeld aan koolstofdioxide. Zo ontstaat ureum. Dit wordt vervolgens uitgescheiden via de urine [58]. Een slecht functionerende lever kan hierdoor leiden tot toxische concentraties ammoniak in het lichaam.
In de hersenen is glutamaat in staat overmatig ammoniak te binden en zo glutamine te vormen. Glutamine kan de bloed-hersenbarrière passeren en zo een mogelijke overmaat van het toxische ammoniak in de hersenen afvoeren [2].
Glutamine heeft een antioxidantenwerking via glutathion
Glutamine kan worden gebruikt om glutathion aan te maken. Daarnaast zijn de aminozuren cysteïne en glycine nodig. Alle lichaamscellen kunnen uit de combinatie van deze drie bouwstoffen glutathion maken, maar 90 procent van de productie van glutathion vindt in de lever plaats [2].
Glutathion is een van de belangrijkste antioxidanten die het lichaam kan inzetten om schade door oxidatieve stress te verminderen. Suppletie van glutamine kan zorgen voor meer glutathion en helpen om schade die het gevolg is van oxidatieve stress te voorkomen [5]. Met name als er sprake is van acute inflammatoire situaties (sepsis, infectie) en het lichaam in een katabole stand staat, blijkt dat een lage plasmaspiegel van glutamine een onafhankelijke risicofactor is voor overlijden [2], [5].
-
Het lichaam is in staat om zelf glutamine te maken. Toch blijkt uit onderzoek, dat bij grote operaties, traumatische ongelukken of ernstige brandwonden, glutamine dermate essentieel is voor het behoud van de intestinale functie, voor een goede respons van het immuunsysteem en voor de aminozuurbalans, dat glutamine een semi-essentieel aminozuur is [3]. De endogene aanmaak is onder die omstandigheden dus mogelijk onvoldoende.
Glutamine wordt in het cytoplasma gemaakt uit (met name) de vertakte aminozuren (oftewel ‘branched chain amino acids’, BCAA’s), glutamaat of glucose [1], [59], [60]. Deze bouwstoffen komen binnen via de voeding. Ook komen ze beschikbaar in het lichaam door de afbraak van endogene eiwitten. De meeste weefsels zijn in staat om zelf glutamine aan te maken. Alleen de skeletspieren, longen, hersenen en het vetweefsel kunnen een grotere hoeveelheid glutamine aanmaken die vervolgens aan het bloed kan worden afgegeven [2], waarbij de productie in de skeletspieren afhankelijk is van spieractiviteit [48]. De endogene productie van glutamine wordt geschat op 40-80 gram per dag [61]. Skeletspieren nemen vanwege hun grote massa verreweg het grootste deel van de glutaminevoorziening voor hun rekening [62].
Vooral het immuunsysteem, de spijsvertering, darmen, nieren en lever maken gebruik van het in het bloed aanwezige glutamine [2].
Glutamine komt het meest voor in eiwitrijk voedsel, zoals vlees, gevogelte, vis, eieren, peulvruchten, maïs [2] en ook (rauwe) groene bladgroenten zoals spinazie en koolsoorten, spruiten, peterselie en rode bieten. Vanuit onze visie adviseren we echter geen peulvruchten te eten, omdat ze antinutriënten bevatten die de darmfunctie kunnen verstoren.
-
Glutamine uit de voeding wordt in het jejunum opgenomen in de bloedbaan [2]. Ongeveer 40-50% daarvan komt terecht in de algehele bloedsomloop. De rest (50-60%) wordt opgenomen door de splanchnische circulatie. Dit zijn de bloedvaten van de maag, de darmen, galwegen, lever, pancreas en milt [63]. Een groot deel van de glutamine blijft dus direct beschikbaar voor het volledige spijsverteringskanaal. De overige in het lichaam aanwezige glutamine komt uit de endogene productie [2].
Een deel van de totale glutamine die zo beschikbaar is wordt opgeslagen in het lichaam. Voor gezonde mensen blijkt dit ongeveer hun lichaamsgewicht in kilo’s aan grammen glutamine te zijn. Deze opslag vindt voornamelijk plaats in de lever en de skeletspieren, waarbij deze laatste ongeveer 80% van de voorraad bevatten [2].
Glutamine wordt voornamelijk gemetaboliseerd via oxidatie. Dit vindt plaats in de citroenzuurcyclus [64] [22]. Een klein gedeelte van de beschikbare hoeveelheid glutamine (naar schatting 7-10%) wordt gebruikt voor de gluconeogenese [65]. Bij de metabolisatie van glutamine zijn een tweetal enzymen betrokken: glutaminesynthetase en het fosfaatafhankelijke glutaminase. Glutaminesynthetase (GS) is betrokken bij de aanmaak van glutamine uit glutamaat en ammoniak (NH3). Deze aanmaak vindt vooral plaats in het cytoplasma. Glutaminase (GLS) is het enzym dat glutamine afbreekt tot glutamaat en restproducten, waaronder ammonium (NH4+). Dit proces vindt vooral plaats in de mitochondriën, waarna glutamaat onderdeel gaat uitmaken van de citroenzuurcyclus [2].
Zowel glutaminesynthetase als glutaminase worden in hun functioneren beïnvloed door onder andere glucocorticosteroïden [66], schildklierhormonen [67], groeihormonen [68] en insuline [69].
De terminale halfwaardetijd van glutamine bedraagt 1 uur [70]. De terminale halfwaardetijd is de tijd die het lichaam nodig heeft om in de eliminatiefase de plasmaspiegel te halveren. Deze afbraak vindt vooral plaats in het darmmucosa, de leukocyten, de renale tubuluscellen en in kleine hoeveelheden in de longen en het vetweefsel. In katabole omstandigheden (ziekte of ernstige ondervoeding) kan ook de lever glutamine afbreken [2]. Glutamine wordt uitgescheiden door de nieren, maar bijna weer volledig terug opgenomen uit de voorurine [70]. Het wordt dus niet teruggevonden in de urine.
-
De inname van glutamine via de voeding bedraagt ongeveer 5-10 gram per dag. Voor gezonde mensen is denkbaar dat dit, in aanvulling op de endogene productie van glutamine, voldoende is om in de dagelijkse behoefte te voorzien [2], [4]. Voorwaarde is wel dat het voedingspatroon bestaat uit voldoende glutaminerijke (dus eiwitrijke) producten.
Toch blijkt in veel situaties de behoefte aan glutamine hoger te zijn dan endogeen aangemaakt kan worden, wat glutamine dan een essentieel nutriënt maakt. Te denken valt aan situaties waarin er sprake is van een katabole, stressvolle toestand van het lichaam, zoals bij infecties, na grote operaties, traumatische ongelukken of ernstige ziekte [12]. De endogene productie is in die situaties onvoldoende om aan de behoefte van het lichaam te voldoen [2]. Uit onderzoek onder dit soort patiënten volgt namelijk dat zij soms wel 20 tot 40 gram glutamine per dag nodig hebben om de glutaminebalans te behouden [71]. Dit heeft mogelijk te maken met het feit, dat onder bepaalde condities de spieren een verminderde productie van glutamine hebben.
Aangezien de hoeveelheid glutamine in vlees veel groter is dan die in plantaardige voeding [72], is denkbaar dat aanvulling van glutamine nodig is bij mensen met een vegetarisch voedingspatroon.
-
Als de endogene productie van glutamine tekortschiet, dan kan suppletie (tijdelijk) uitkomst bieden. Belangrijk daarbij is te kiezen voor een zuiver product, zonder onnodige hulpstoffen, met name omdat glutamine vaak in hogere doseringen therapeutisch wordt ingezet. Een product in poedervorm biedt daarbij dan ook voordelen boven een product in tablet- of capsulevorm omdat het poeder kan worden opgelost in water en daardoor nog beter over de dag verdeeld kan worden gedoseerd.
-
Darmpermeabiliteit (hyperpermeabiliteitssyndroom, leaky gut)
Glutamine is een belangrijke energiebron voor de sneldelende epitheelcellen van de darm. Een glutaminetekort verhoogt de darmpermeabiliteit en kan aanleiding geven tot de intrede van toxinen en pathogenen in de bloedbaan [73]. Mensen met een toegenomen darmpermeabiliteit bleken in dat geval ook positieve effecten te ondervinden na glutaminesuppletie.
In een kleinschalig gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (10 deelnemers)is gekeken of orale toediening van glutamine de darmpermeabiliteit van sporters kon verbeteren. Dit leek volgens de onderzoekers inderdaad het geval te zijn, zelfs al bij een lage dosering van 0,25 gram per kilo vetvrije massa lichaamsgewicht [74].
Een ander onderzoek laat zien dat het oraal toedienen van 0,5 gram glutamine per kilo lichaamsgewicht gedurende 14 dagen zorgt voor een verbetering van de darmpermeabiliteit bij patiënten met ernstige brandwonden [75].
Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek onder 60 patiënten met ernstige hepatitis B laat eveneens zien dat het oraal toedienen van glutamine (driemaal daags 10 gram) de schade die bij mensen met deze ziekte bestaat aan de intestinale mucosa kan verminderen [76].
Er zijn daarnaast verschillende andere onderzoeken die een positief effect laten zien van orale of enterale toediening van glutamine op de darmpermeabiliteit [77], [78], [79], hoewel dat niet bij alle onderzoeken het geval is [80], [81].
Beïnvloeding microbioom
Uit dierenonderzoek onder konijnen blijkt dat glutamine in staat is het microbioom te beïnvloeden. De toevoeging van glutamine aan het dieet van de konijnen zorgde voor een daling van Clostridium spp. en Helicobacter spp. [82].
Ook humaan onderzoek laat zien dat glutaminesuppletie de samenstelling van het microbioom positief kan beïnvloeden. Dat blijkt uit een gerandomiseerde klinische studie waaraan 33 volwassenen (in de leeftijd van 23 tot 59 jaar) met obesitas deelnamen. Bij degenen die gedurende 14 dagen 30 gram L-glutamine oraal innamen bleek een statistisch significante daling te zijn opgetreden in de verhouding Firmicuten/Bacteroïdetes. Een hoge verhouding tussen de bacteriegroepen - dus meer Firmicuten dan Bacteroïdetes - is een sterke marker voor obesitas [83], [84].
Een recent, gerandomiseerd (kleinschalig) onderzoek onder mensen liet zien dat suppletie van 30 gram glutamine per dag gedurende 14 dagen ook zorgde voor een afname van de serum lipopolysacharide (LPS) spiegel bij obese mensen [85]. Aangezien het darmmicrobioom de grootste leverancier is van LPS aan de bloedbaan [85], [86] suggereert een daling van de LPS-plasmaspiegel een verandering in het microbioom en/of een afname van de darmpermeabiliteit [85].
Post-infectieus prikkelbare darmsyndroom en diarree
Mensen die na een darminfectie een prikkelbare darm met diarree overhouden kunnen baat hebben bij het gebruik van glutamine. Dat blijkt uit een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek onder 106 deelnemers. De deelnemers uit de interventiegroep kregen gedurende 8 weken oraal glutamine toegediend (3 maal daags 5 gram). Bij 79,6% van de deelnemers uit deze interventiegroep trad een hele forse verbetering van hun klachten op. De ontlastingsfrequentie, vorm van de ontlasting en de intestinale permeabiliteit normaliseerden volledig [87].
Acute diarree
Acute diarree kan mogelijk geremd worden door toediening van glutamine. In een placebo-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek onder 128 jonge kinderen (6 – 24 maanden oud) met acute diarree bleek dat toediening van 0,3 gram glutamine per kilo lichaamsgewicht per dag gedurende 7 dagen zorgde voor een significant kortere duur van de diarree dan bij de controlegroep [88]. Echter werd er geen effect gezien in een ander gerandomiseerd onderzoek naar het effect van glutamine bij acute diarree [89]. Meer onderzoek naar de mogelijke effecten van glutamine bij de behandeling van acute diarree zijn nodig alvorens te kunnen vaststellen of glutamine bij deze aandoening helpend is. Bij aanhoudende diarree lijkt glutamine in ieder geval geen toegevoegde waarde te hebben [90].
De ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een inflammatoire darmziekte waarbij, zo blijkt uit dierenonderzoek, het glutaminemetabolisme verstoord is. Zowel systemisch als in de darmen is de concentratie van glutamine verlaagd bij dit ziektebeeld. Ook de glutaminase-activiteit in het ileum is verminderd [91]. Een verhoogde darmpermeabiliteit is mogelijk een risicofactor bij de ziekte van Crohn [92], [93].
Uit verschillende dierstudies naar inflammatoire darmziekten blijkt dat glutaminesuppletie in staat is om de darmmucosa te beschermen en de inflammatie in de darm te remmen [29]. De uitkomsten van humaan onderzoek zijn echter nog niet eenduidig. Dit hangt mede samen met de opzet van de diverse studies. Meer onderzoek is nodig om deze duidelijkheid wel te verschaffen [29], [94].
Mogelijk is de vraag of de ziekte van Crohn zich in de acute- of remissiefase bevindt belangrijk bij het beantwoorden van de vraag of glutamine bij deze ziekte positief effect kan hebben. Er zijn namelijk meerdere onderzoeken waarbij de toediening van glutamine geen positief effect of soms zelfs een negatief effect liet zien op de ziekte van Crohn [29], [93], [94], [95]. Deze onderzoeken vonden echter voornamelijk plaats bij mensen waarbij de ziekte zich in een actieve fase bevond.
Een kleinschalig gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waaraan 28 mensen (gemiddelde leeftijd van 34,5 jaar) meededen waarbij de ziekte van Crohn in de remissiefase verkeerde, liet wel een positief effect van glutamine zien. In dit onderzoek kreeg de interventiegroep gedurende 2 maanden glutamine gesuppleerd (0,5 g/kg lichaamsgewicht per dag). Toediening van glutamine zorgde voor een significante verbetering van de intestinale permeabiliteit [92].
Meer en grootschaliger onderzoek naar de effecten van glutamine op de ziekte van Crohn is nodig.
Brandwonden, trauma, postoperatieve wondheling
Patiënten met zware verwondingen (zoals brandwonden of herstel na operaties) hebben een sterk verhoogde behoefte aan glutamine, omdat bij wondheling ook een verhoogde celdeling, DNA- en eiwitsynthese plaatsvindt. Zie ook de paragraaf “Energievoorziening in het lichaam”.
Bij mensen die een (buik)operatie ondergaan kan glutamine helpen om het herstel te bevorderen. Dat lijkt in ieder geval te volgen uit een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek onder 20 deelnemers die een buikoperatie ondergingen. De interventiegroep (10 deelnemers) kreeg dagelijks 30 gram glutamine oraal toegediend gedurende 7 dagen. De controlegroep kreeg een placebo van dezelfde omvang. In de interventiegroep was na 7 dagen de serumglutaminewaarde veel hoger. De darmpermeabiliteit en de serumwaarde voor endotoxinen waren significant lager. De deelnemers in de interventiegroep hadden ook minder ontstekingen in hun darmen dan de controlegroep [96].
In het hiervoor aangehaalde onderzoek onder brandwondpatiënten is gebleken dat glutamine (0,5 gram per kilo lichaamsgewicht gedurende 14 dagen) zorgde voor een betere wondheling en een reductie van de tijd die men in het ziekenhuis verbleef [75].
Metabole effecten van glutamine
Onderzoek laat zien dat glutaminesuppletie (30 gram per dag gedurende 14 dagen) bij mensen met overgewicht zorgt voor een afname van de middelomtrek. Het lichaamsgewicht en de body mass index (BMI) bleven in deze studie onveranderd. Een parallelonderzoek bij ratten naar het werkingsmechanisme hierachter liet zien, dat glutamine zorgde voor een verbeterde opname van glucose door spierweefsel, een daling van de glucoseopname door het vetweefsel (via een toename van insulineresistentie van de vetcellen) en een afname van de gluconeogenese door de lever. Of dit bij mensen ook precies zo werkt, moet nog onderzocht worden. Vooral ook omdat insulineresistentie op het vetweefsel mogelijk nadelige effecten heeft [85].
Een ander gerandomiseerd, gecontroleerd, cross-over onderzoek (met 6 deelnemers) liet wel een afname van het gewicht zien bij het gebruik van glutamine door mensen met obesitas. Toediening van 0,5 gram glutamine per kilo lichaamsgewicht per dag gedurende 4 weken zorgde voor een significante daling van de middelomtrek en het lichaamsgewicht. Ook de HOMA-IR waarde daalde, hoewel niet significant [97].
Glutamine kan echter wel de secretie van insuline stimuleren alsmede de afgifte van glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) en daarmee toch relevant zijn voor mensen die leiden aan diabetes type 2 [98]. Een kleinschalige, gerandomiseerde cross-over studie met 15 deelnemers diabetes type 2 liet zien dat glutamine (met name in de dosering van 30 gram voor de maaltijd ingenomen) de post-prandiale insulinerespons en GLP-1-respons verbeterde. Daarmee kan glutamine interessant zijn om de postprandiale stijging van de bloedsuikerspiegel te beperken [99].
Sportbeoefening
Sporters die een zwaar trainingsschema volgen, blijken vatbaarder voor infectieziekten omdat zware sportbeoefening een immuunonderdrukkend effect kan hebben [100]. In een gerandomiseerd onderzoek met 24 atleten werd daarom onderzocht of glutamine deze infectiegevoeligheid kon verminderen. De sporters volgden gedurende 6 weken een zwaar trainingsschema. De ene helft kreeg eenmaal daags 10 gram glutamine oraal toegediend en de andere groep een placebo. De onderzoekers stelden vast dat de toediening van glutamine een significant en positief effect had op de immuunfunctie van de sporters [100].
Uit een hiervoor al aangehaald onderzoek blijkt dat glutamine ook de darmpermeabiliteit van sporters kan verbeteren, zelfs al bij een dosering van 0,25 gram per kilo vetvrije massa lichaamsgewicht [74].
Glutamine kan, met name bij mannen, verder zorgen voor een sneller herstel en minder spierpijn na krachttraining. Dat volgde uit een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd cross-over onderzoek onder 16 gezonde, jonge deelnemers (gemiddelde leeftijd: 22 jaar). De interventiegroep kreeg gedurende 3 dagen eenmaal daags 0,3 gram glutamine per kilo lichaamsgewicht toegediend in combinatie met eenzelfde dosering aan maltodextrine, de controlegroep kreeg een placebo van alleen maltodextrine met in totaal 0,6 gram per kilo lichaamsgewicht. Met name de mannen in de interventiegroep lieten een sneller spierherstel en minder spierpijn zien dan de controlegroep [101]. In een ander gerandomiseerd onderzoek (onder mannelijke fietsers) werd echter geen effect van glutamine gevonden bij het spierherstel. Er werd gebruikgemaakt van dezelfde dosering glutamine als in het hiervoor gemelde onderzoek [102]. Er is dus meer onderzoek nodig om tot een sluitend advies te kunnen komen over de mogelijke inzet van glutamine voor herstel na sportactiviteiten.
Er is op dit moment ook onvoldoende wetenschappelijk bewijs voor de inzet van glutamine om meer spierkracht of spiermassa te bereiken [103]. Zo had een eenmalige inname van 0,3 gram glutamine per kilo lichaamsgewicht een uur voor krachttraining geen effect op de spierkracht van jonge mannen die aan gewichtheffen doen [104]. Ook een inname van glutamine (0,9 gram per kilo lichaamsgewicht per dag) gedurende 6 weken had geen effect op de prestaties bij gewichtheffen, de spiermassa of de spierafbraak bij jonge mannen (18-24 jaar) [105].
Wel kan glutamine bij sporters interessant zijn om de toename van ammoniak in het bloed die bij intensief sporten ontstaat te verminderen. Dit is interessant omdat ammoniak toxisch is voor het zenuwstelsel. Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek onder profvoetballers (jonge mannen) liet zien dat glutamine kan beschermen tegen hyperammoniëmie [106]. De deelnemers in de interventiegroep kregen 100 mg glutamine per kilo lichaamsgewicht toegediend. Deze dosering werd een uur voor de wedstrijd gegeven of gedurende 5 aaneengesloten dagen voorafgaand aan de wedstrijd (waarbij de dag van de wedstrijd werd meegenomen als interventiedag). De deelnemers voerden vervolgens een intermitterend oefenprotocol en een continu oefenprotocol uit. Voor beide vormen van sportbeoefening bleek, dat het toedienen van glutamine gedurende de vijf dagen in staat was om de hyperammoniëmie gedeeltelijk te voorkomen [106].
Pasgeborenen en jonge kinderen hebben glutamine nodig
Glutamine speelt een essentiële rol bij de groei en ontwikkeling van het spijsverteringskanaal en de darmen van (prematuur geboren) pasgeborenen [22], [107], [108]. Er zijn echter weinig onderzoeken gedaan met orale toediening van glutamine bij deze doelgroep, mogelijk omdat een substantieel aantal van deze zeer jonge en kwetsbare kinderen orale voeding niet goed verdraagt [108].
Een gerandomiseerde klinische studie waaraan 101 prematuur geboren baby’s deelnamen, liet echter zien dat orale toediening van glutamine (0,3 gram per kilo lichaamsgewicht per dag) gedurende de 3e tot en met de 30e dag na de geboorte een afname van de darmpermeabiliteit liet zien. Ook kwamen necrotische enterocolitis en sepsis minder voor in vergelijking tot de controlegroep [109]. Onderzoeken met enterale/parenterale voeding verrijkt met glutamine laten geen positieve effecten zien [110], mogelijk heeft dat te maken met de wijze van aanbieding/verwerking van de voeding in het lichaam.
Een onderzoek onder 107 kinderen in de leeftijd van 8 maanden tot bijna 7 jaar oud die ondergewicht hadden en/of te klein waren laat zien, dat glutamine ook daar positieve effecten kan hebben. Gedurende 10 dagen kregen de kinderen ofwel 24 gram glutamine (in de vorm van alanyl-glutamine) per dag toegediend of een placebo. De darmpermeabiliteit van de kinderen in de interventiegroep verbeterde significant ten opzichte van de controlegroep. Ook het gewicht van deze kinderen nam gedurende de 3 maanden daarna significant toe [79]. Een onderzoek naar seizoensgebonden groeiachterstanden bij ondervoede kinderen uit Gambia (leeftijd 4 tot 10 maanden oud) laat echter geen positieve effecten van glutamine zien. Deze kinderen kregen gedurende 5 maanden tweemaal daags 0,25 mg glutamine per kilo lichaamsgewicht per dag oraal aangeboden [111]. Mogelijk dat dit met de lagere dosering te maken heeft.
Gezond ouder worden (healthy ageing)
Niet alleen jonge kinderen hebben glutamine nodig. Ook oudere mensen kunnen baat hebben bij glutamine, zo blijkt uit een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek onder 83 ouderen (gemiddelde leeftijd 72,4 jaar). Het gebruik van glutamine (0,3 gram per kilo lichaamsgewicht per dag gedurende 30 dagen) in combinatie met de actieve leefstijl van deze mensen (3x per week een uur matig intensief bewegen) zorgde voor een verminderde mate van inflammatie en een betere redoxbalans (en daarmee anti-oxidatieve werking op celniveau). Inflammatie en antioxidantenwerking zijn parameters voor gezond oud worden [112].
Uit een ander gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek onder 44 oudere vrouwen (leeftijd tussen de 60 en 80 jaar) bleek, dat glutamine (10 gram per dag gedurende 30 dagen) in combinatie met matig actief bewegen (3 keer per week 60-75 minuten aerobe en krachttraining) zorgde voor een verbeterde spierkracht, een betere bloedsuikerregulatie en een stijging van de antioxidantcapaciteit in het bloed [113].
-
Leverziekten/hepatische encefalopatie
Er is nog onvoldoende wetenschappelijke onderzoek gedaan naar alle effecten van glutamine op de leverfunctie. Duidelijk is wel dat glutamine effect heeft op de ureumcyclus. Daardoor dient men voorzichtig te zijn met het toedienen van glutamine aan mensen met een stoornis of beperking in de leverfunctie [2]. Een beperkte werking van de lever is namelijk mogelijk geassocieerd met een hogere plasmaspiegel van glutamine, waarbij nog onduidelijk is of dit oorzaak of gevolg is [114].
Mensen met een beperktere leverfunctie en/of een ziekte van de lever lijken ook gevoeliger te zijn voor exogene toediening van glutamine. Deze toediening zorgt voor een stijging van de plasmawaarde van ammoniak, zowel in de poortader als systemisch. Dit kan leiden tot een hepatische coma [1]. Een verhoogde plasmawaarde van ammoniak, maar ook van glutamine, is bovendien een risicofactor voor het ontwikkelen van hepatische encefalopathie [115], [116].
Bipolaire stoornis
In theorie kan toediening van glutamine leiden tot zowel een manie als een depressie bij mensen met bipolaire stoornis [70].
Overgevoeligheid voor monosodiumglutamaat (MSG)
Aangezien glutamine in het lichaam wordt afgebroken tot glutamaat, is het in theorie mogelijk dat mensen die gevoelig zijn voor monosodiumglutamaat (MSG) ook overgevoelig zijn voor glutamine [70]. MSG wordt veel in de Chinese keuken gebruikt. Een mogelijke negatieve reactie op MSG wordt dan ook het Chinees-restaurant-syndroom genoemd. Het daadwerkelijk bestaan van dit syndroom en deze overgevoeligheid voor MSG wordt echter vooralsnog niet overtuigend gevonden in wetenschappelijk onderzoek [117].
Epileptische stoornissen
Op basis van de beschikbare wetenschap is het denkbaar dat glutamine (en haar afbraakproduct glutamaat) de drempelwaarde voor het opwekken van een epileptische aanval kan overschrijden en een dergelijke aanval kan uitlokken. Hoewel dit effect nog niet is vastgesteld bij mensen, doet men er verstandig aan om glutamine niet in te zetten bij mensen met epileptische aandoeningen [70].
-
In de wetenschappelijke literatuur komt men uiteenlopende doseringen van glutamine tegen. Veelvoorkomende doseringen liggen binnen de bandbreedte van 0,25 tot 0,7 gram per kilo lichaamsgewicht [74], [75], [92], [97], [101], [112] of bedraagt 30 gram per dag [118], [76], [83], [84], [85], [96], [99]. Ook de duur van toediening wisselt enorm. Het is aan de therapeut om de juiste dosering te bepalen rekening houdend met de specifieke cliënt voor wie toediening van glutamine wordt voorgeschreven.
Bij kinderen wordt over het algemeen een dosering van maximaal 0,3 gram per kilo lichaamsgewicht aangehouden [88], [109].
-
In wetenschappelijke onderzoeken zijn bij volwassenen doseringen van 40 gram per dag of zelfs 1 gram per kilo lichaamsgewicht per dag veilig bevonden. Voor kinderen geldt dit bij een dosering van maximaal 0,7 gram per kilo lichaamsgewicht per dag [70]. Zelfs kortdurende doseringen tot 60 gram per dag zijn bij volwassenen zonder negatieve effecten gebleken [119].
Er is geen onderzoek gedaan naar de veiligheid van glutamine tijdens zwangerschap of lactatie. Het advies is om glutamine in die situaties niet te gebruiken.
Er is geen wetenschappelijk bewijs dat laat zien dat suppletie met glutamine de endogene productie onderdrukt of permanent remt [2]. Wel is er meer onderzoek nodig naar de veiligheid van langdurig gebruik van glutamine, bijvoorbeeld naar het effect hiervan op het immuunsysteem en de mogelijke ontwikkeling van diabetes type 2 en hart- en vaatziekten, zeker als gebruik wordt gemaakt van hogere doseringen glutamine gedurende een langere periode [1], [119].
Bij volwassenen vanaf middelbare leeftijd moet men daarnaast bedenken, dat deze mensen mogelijk een verminderde werking van de nieren kunnen hebben. In dat geval wordt geadviseerd bij glutaminesuppletie de nierfunctie te controleren [120].
-
Over het algemeen wordt glutamine, ook in hogere doseringen, goed verdragen. Mogelijke bijwerkingen kunnen zijn: oprispingen, een opgeblazen gevoel, obstipatie, hoest, diarree, flatulentie, buikpijn, hoofdpijn, spierpijn, misselijkheid en braken. Deze bijwerkingen worden door volwassenen, ook bij hoge doseringen van glutamine, over het algemeen als mild omschreven [70], [121].
-
Het is in theorie denkbaar dat glutamine een antagonistisch effect heeft op medicijnen gericht op het voorkomen van convulsies (stuipen) zoals anti-epileptica. Dit omdat glutamine omgezet wordt in de stimulerende neurotransmitter glutamaat. Er is nog geen humaan onderzoek dat deze interactie ook daadwerkelijk bevestigt [70], toch is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van dit soort medicatie.
Er zijn geen interacties met voedingssupplementen bekend [70].
-
Verschillende stoffen ondersteunen glutamine bij het uitvoeren van haar functie.
Zo maak glutamine bij het herstel van de darmpermeabiliteit gebruik van zink. Zink is een belangrijk mineraal om de integriteit van de darmwand te behouden via regulatie van de tight junctions [122], [123]. Zink is in staat om deze darmpermeabiliteit te reduceren [124].
Verschillende cofactoren ondersteunen een optimale functie van glutamine in de hersenen. Voor de omzetting van glutamine in GABA zijn bijvoorbeeld de cofactoren mangaan [51] en vitamine B6 nodig [52].
-
1. Roth E. Nonnutritive effects of glutamine. J Nutr. 2008 Oct;138(10):2025S-2031S.
2. Cruzat V, Macedo Rogero M, Noel Keane K, Curi R, Newsholme P. Glutamine: Metabolism and Immune Function, Supplementation and Clinical Translation. Nutrients [Internet]. 2018 Oct 23 [cited 2020 Apr 28];10(11). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6266414/
3. Sacks GS. Glutamine supplementation in catabolic patients. Ann Pharmacother. 1999 Mar;33(3):348–54.
4. Miller AL. Therapeutic Considerations of L-Glutamine: A Review of the Literature. Altern Med Rev. 1999;4(4):10.
5. Amores-Sánchez MI, Medina MÁ. Glutamine, as a Precursor of Glutathione, and Oxidative Stress. Mol Genet Metab. 1999 Jun;67(2):100–5.
6. Wu G. Amino acids: metabolism, functions, and nutrition. Amino Acids. 2009 May;37(1):1–17.
7. Bak LK, Schousboe A, Waagepetersen HS. The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. J Neurochem. 2006 Aug;98(3):641–53.
8. Zhou T, Yang Y, Chen Q, Xie L. Glutamine Metabolism Is Essential for Stemness of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells and Bone Homeostasis. Stem Cells Int [Internet]. 2019 Sep 12 [cited 2021 Jun 15];2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6757285/
9. Mills EL, Kelly B, O’Neill LAJ. Mitochondria are the powerhouses of immunity. Nat Immunol. 2017 May;18(5):488–98.
10. Curi R, Newsholme P, Marzuca-Nassr G, Takahashi H, Hirabara S, Cruzat V, et al. Regulatory principles in metabolism -Then and now. Biochem J. 2016 Jun 29;473:1845–57.
11. Ardawi MS, Newsholme EA. Glutamine metabolism in lymphocytes of the rat. Biochem J. 1983 Jun 15;212(3):835–42.
12. Newsholme P. Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J Nutr. 2001 Sep;131(9 Suppl):2515S-22S; discussion 2523S-4S.
13. Crawford J, Cohen HJ. The essential role of L-glutamine in lymphocyte differentiation in vitro. J Cell Physiol. 1985 Aug;124(2):275–82.
14. Hesterberg RS, Cleveland JL, Epling-Burnette PK. Role of Polyamines in Immune Cell Functions. Med Sci [Internet]. 2018 Mar 8 [cited 2021 Jun 3];6(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5872179/
15. Rogeri PS, Costa Rosa LFBP. Plasma glutamine concentration in spinal cord injured patients. Life Sci. 2005 Sep 23;77(19):2351–60.
16. Lin M-T, Kung S-P, Yeh S-L, Liaw K-Y, Wang M-Y, Kuo M-L, et al. Glutamine-supplemented total parenteral nutrition attenuates plasma interleukin-6 in surgical patients with lower disease severity. World J Gastroenterol. 2005 Oct 21;11(39):6197–201.
17. Aosasa S, Mochizuki H, Yamamoto T, Ono S, Ichikura T. A clinical study of the effectiveness of oral glutamine supplementation during total parenteral nutrition: influence on mesenteric mononuclear cells. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999 Oct;23(5 Suppl):S41-44.
18. Chen G, Xie W, Jiang H. [Clinical observation of the protective effect of oral feeding of glutamine granules on intestinal mucous membrane]. Zhonghua Shao Shang Za Zhi Zhonghua Shaoshang Zazhi Chin J Burns. 2001 Aug;17(4):210–1.
19. Wu G. Intestinal mucosal amino acid catabolism. J Nutr. 1998 Aug;128(8):1249–52.
20. Newsholme EA, Carrié AL. Quantitative aspects of glucose and glutamine metabolism by intestinal cells. Gut. 1994 Jan;35(1 Suppl):S13–7.
21. Ashy AA, Salleh M, Ardawi M. Glucose, glutamine, and ketone-body metabolism in human enterocytes. Metabolism. 1988 Jun;37(6):602–9.
22. Wang B, Wu G, Zhou Z, Dai Z, Sun Y, Ji Y, et al. Glutamine and intestinal barrier function. Amino Acids. 2015 Oct;47(10):2143–54.
23. Ramachandran A, Madesh M, Balasubramanian KA. Apoptosis in the intestinal epithelium: its relevance in normal and pathophysiological conditions. J Gastroenterol Hepatol. 2000 Feb;15(2):109–20.
24. Matés JM, Pérez-Gómez C, Núñez de Castro I, Asenjo M, Márquez J. Glutamine and its relationship with intracellular redox status, oxidative stress and cell proliferation/death. Int J Biochem Cell Biol. 2002 May;34(5):439–58.
25. Radtke F, Clevers H. Self-renewal and cancer of the gut: two sides of a coin. Science. 2005 Mar 25;307(5717):1904–9.
26. Yi D, Hou Y, Wang L, Ouyang W, Long M, Zhao D, et al. L-Glutamine enhances enterocyte growth via activation of the mTOR signaling pathway independently of AMPK. Amino Acids. 2015 Jan;47(1):65–78.
27. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017 Mar 9;168(6):960–76.
28. Noth R, Häsler R, Stüber E, Ellrichmann M, Schäfer H, Geismann C, et al. Oral glutamine supplementation improves intestinal permeability dysfunction in a murine acute graft-vs.-host disease model. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol. 2013 Apr 1;304(7):G646–54.
29. Kim M-H, Kim H. The Roles of Glutamine in the Intestine and Its Implication in Intestinal Diseases. Int J Mol Sci. 2017 May 12;18(5).
30. Rao R, Samak G. Role of Glutamine in Protection of Intestinal Epithelial Tight Junctions. J Epithel Biol Pharmacol. 2012 Jan;5(Suppl 1-M7):47–54.
31. Veldhoen M, Brucklacher-Waldert V. Dietary influences on intestinal immunity. Nat Rev Immunol. 2012 Oct;12(10):696–708.
32. Ruth MR, Field CJ. The immune modifying effects of amino acids on gut-associated lymphoid tissue. J Anim Sci Biotechnol. 2013 Jul 30;4(1):27.
33. Alverdy JC. Effects of glutamine-supplemented diets on immunology of the gut. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1990 Aug;14(4 Suppl):109S-113S.
34. Wu M, Xiao H, Liu G, Chen S, Tan B, Ren W, et al. Glutamine promotes intestinal SIgA secretion through intestinal microbiota and IL-13. Mol Nutr Food Res. 2016 Jul;60(7):1637–48.
35. Kim H. Glutamine as an Immunonutrient. Yonsei Med J. 2011 Nov 1;52(6):892–7.
36. Rhoads J, Wu G. Glutamine, arginine, and leucine signaling in the intestine. Amino Acids. 2009 Feb 1;37:111–22.
37. Coëffier M, Marion R, Ducrotté P, Déchelotte P. Modulating effect of glutamine on IL-1beta-induced cytokine production by human gut. Clin Nutr Edinb Scotl. 2003 Aug;22(4):407–13.
38. Lawrence T. The Nuclear Factor NF-?B Pathway in Inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009 Dec;1(6):a001651.
39. Coleman JW. Nitric oxide in immunity and inflammation. Int Immunopharmacol. 2001 Aug;1(8):1397–406.
40. Swierkosz TA, Mitchell JA, Sessa WC, Hecker M, Vane JR. L-glutamine inhibits the release of endothelium-derived relaxing factor from the rabbit aorta. Biochem Biophys Res Commun. 1990 Oct 15;172(1):143–8.
41. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Dec;84(24):9265–9.
42. Nurjhan N, Bucci A, Perriello G, Stumvoll M, Dailey G, Bier DM, et al. Glutamine: a major gluconeogenic precursor and vehicle for interorgan carbon transport in man. J Clin Invest. 1995 Jan;95(1):272–7.
43. Perriello G, Nurjhan N, Stumvoll M, Bucci A, Welle S, Dailey G, et al. Regulation of gluconeogenesis by glutamine in normal postabsorptive humans. Am J Physiol. 1997 Mar;272(3 Pt 1):E437-445.
44. Bakalar B, Duska F, Pachl J, Fric M, Otahal M, Pazout J, et al. Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine prevents worsening of insulin sensitivity in multiple-trauma patients. Crit Care Med. 2006 Feb;34(2):381–6.
45. Reimann F, Williams L, da Silva Xavier G, Rutter GA, Gribble FM. Glutamine potently stimulates glucagon-like peptide-1 secretion from GLUTag cells. Diabetologia. 2004 Sep;47(9):1592–601.
46. Gromada J, Holst JJ, Rorsman P. Cellular regulation of islet hormone secretion by the incretin hormone glucagon-like peptide 1. Pflugers Arch. 1998 Apr;435(5):583–94.
47. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007 Oct;87(4):1409–39.
48. Leite JSM, Cruzat VF, Krause M, Homem de Bittencourt PI. Physiological regulation of the heat shock response by glutamine: implications for chronic low-grade inflammatory diseases in age-related conditions. Nutrire. 2016 Nov 3;41(1):17.
49. Hooper PL, Balogh G, Rivas E, Kavanagh K, Vigh L. The importance of the cellular stress response in the pathogenesis and treatment of type 2 diabetes. Cell Stress Chaperones. 2014 Jul;19(4):447–64.
50. Ziegler TR, Ogden LG, Singleton KD, Luo M, Fernandez-Estivariz C, Griffith DP, et al. Parenteral glutamine increases serum heat shock protein 70 in critically ill patients. Intensive Care Med. 2005 Aug;31(8):1079–86.
51. Manganese [Internet]. Linus Pauling Institute. 2014 [cited 2021 Jun 9]. Available from: https://lpi.oregonstate.edu/mic/minerals/manganese
52. Huang Y, Su L, Wu J. Pyridoxine Supplementation Improves the Activity of Recombinant Glutamate Decarboxylase and the Enzymatic Production of Gama-Aminobutyric Acid. PloS One. 2016;11(7):e0157466.
53. Nissim I. Newer aspects of glutamine/glutamate metabolism: the role of acute pH changes. Am J Physiol-Ren Physiol. 1999 Oct 1;277(4):F493–7.
54. Dejong CH, Deutz NE, Soeters PB. Ammonia and glutamine metabolism during liver insufficiency: the role of kidney and brain in interorgan nitrogen exchange. Scand J Gastroenterol Suppl. 1996;218:61–77.
55. Curthoys NP, Watford M. Regulation of glutaminase activity and glutamine metabolism. Annu Rev Nutr. 1995;15:133–59.
56. Welbourne TC. Increased plasma bicarbonate and growth hormone after an oral glutamine load. Am J Clin Nutr. 1995 May;61(5):1058–61.
57. Dasarathy S, Mookerjee RP, Rackayova V, Rangroo Thrane V, Vairappan B, Ott P, et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017 Apr;32(2):529–38.
58. Häussinger D, Schliess F. Glutamine metabolism and signaling in the liver. Front Biosci J Virtual Libr. 2007 Jan 1;12:371–91.
59. Wagenmakers AJ. Muscle amino acid metabolism at rest and during exercise: role in human physiology and metabolism. Exerc Sport Sci Rev. 1998;26:287–314.
60. Wu G, Bazer FW, Johnson GA, Knabe DA, Burghardt RC, Spencer TE, et al. Triennial Growth Symposium: important roles for L-glutamine in swine nutrition and production. J Anim Sci. 2011 Jul;89(7):2017–30.
61. Wernerman J. Clinical Use of Glutamine Supplementation. J Nutr. 2008 Oct 1;138(10):2040S-2044S.
62. Newsholme EA, Parry-Billings M. Properties of Glutamine Release From Muscle and Its Importance for the Immune System. J Parenter Enter Nutr. 1990;14(4S):63S-67S.
63. Perna S, Alalwan TA, Alaali Z, Alnashaba T, Gasparri C, Infantino V, et al. The Role of Glutamine in the Complex Interaction between Gut Microbiota and Health: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2019 Oct 22;20(20):E5232.
64. Wu G, Knabe DA, Yan W, Flynn NE. Glutamine and glucose metabolism in enterocytes of the neonatal pig. Am J Physiol. 1995 Feb;268(2 Pt 2):R334-342.
65. Haisch M, Fukagawa NK, Matthews DE. Oxidation of glutamine by the splanchnic bed in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000 Apr;278(4):E593-602.
66. Ardawi MS. Glutamine metabolism in the lungs of glucocorticoid-treated rats. Clin Sci Lond Engl 1979. 1991 Jul;81(1):37–42.
67. Parry-Billings M, Dimitriadis GD, Leighton B, Bond J, Bevan SJ, Opara E, et al. Effects of hyperthyroidism and hypothyroidism on glutamine metabolism by skeletal muscle of the rat. Biochem J. 1990 Dec 1;272(2):319–22.
68. Parry-Billings M, Dimitriadis GD, Leighton B, Dunger DB, Newsholme EA. The effects of growth hormone administration in vivo on skeletal muscle glutamine metabolism of the rat. Horm Metab Res Horm Stoffwechselforschung Horm Metab. 1993 Jun;25(6):292–3.
69. Cruzat VF, Keane KN, Scheinpflug AL, Cordeiro R, Soares MJ, Newsholme P. Alanyl-glutamine improves pancreatic ß-cell function following ex vivo inflammatory challenge. J Endocrinol. 2015 Mar;224(3):261–71.
70. Natural Medicines - Professional - Glutamine [Internet]. [cited 2021 Jun 9]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=878
71. Labow BI, Souba WW. Glutamine. World J Surg. 2000 Dec;24(12):1503–13.
72. Lenders C, Liu S, Wilmore D, Sampson L, Dougherty L, Spiegelman D, et al. Evaluation of a novel food composition database that includes glutamine and other amino acids derived from gene sequencing data. Eur J Clin Nutr. 2009 Dec;63(12):1433–9.
73. Huang X-X, Wang X-P, Ma J-J, Jing D-D, Wang P-W, Wu K. [Effects of enteral nutrition supplemented with glutamine and arginine on gut barrier in patients with severe acute pancreatitis: a prospective randomized controlled trial]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008 Sep 9;88(34):2407–9.
74. Pugh JN, Sage S, Hutson M, Doran DA, Fleming SC, Highton J, et al. Glutamine supplementation reduces markers of intestinal permeability during running in the heat in a dose-dependent manner. Eur J Appl Physiol. 2017 Dec;117(12):2569–77.
75. Peng X, Yan H, You Z, Wang P, Wang S. Effects of enteral supplementation with glutamine granules on intestinal mucosal barrier function in severe burned patients. Burns J Int Soc Burn Inj. 2004 Mar;30(2):135–9.
76. Song H-Y, Jiang C-H, Yang J-R, Chen Q-H, Huang J, Huang Y-H, et al. [The change of intestinal mucosa barrier in chronic severe hepatitis B patients and clinical intervention]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi Zhonghua Ganzangbing Zazhi Chin J Hepatol. 2009 Oct;17(10):754–8.
77. Arutla M, Raghunath M, Deepika G, Jakkampudi A, Murthy HVV, Rao GV, et al. Efficacy of enteral glutamine supplementation in patients with severe andpredicted severe acute pancreatitis— Arandomized controlled trial. Indian J Gastroenterol. 2019 Aug 1;38(4):338–47.
78. Li Y, Yu Z, Liu F, Tan L, Wu B, Li J. Oral glutamine ameliorates chemotherapy-induced changes of intestinal permeability and does not interfere with the antitumor effect of chemotherapy in patients with breast cancer: a prospective randomized trial. Tumori. 2006 Oct;92(5):396–401.
79. Lima NL, Soares AM, Mota RMS, Monteiro HSA, Guerrant RL, Lima AAM. Wasting and intestinal barrier function in children taking alanyl-glutamine-supplemented enteral formula. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Mar;44(3):365–74.
80. Conejero R, Bonet A, Grau T, Esteban A, Mesejo A, Montejo JC, et al. Effect of a glutamine-enriched enteral diet on intestinal permeability and infectious morbidity at 28 days in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome: a randomized, single-blind, prospective, multicenter study. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 2002 Sep;18(9):716–21.
81. Velasco N, Hernandez G, Wainstein C, Castillo L, Maiz A, Lopez F, et al. Influence of polymeric enteral nutrition supplemented with different doses of glutamine on gut permeability in critically ill patients. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 2001 Dec;17(11–12):907–11.
82. Chamorro S, de Blas C, Grant G, Badiola I, Menoyo D, Carabaño R. Effect of dietary supplementation with glutamine and a combination of glutamine-arginine on intestinal health in twenty-five-day-old weaned rabbits. J Anim Sci. 2010 Jan;88(1):170–80.
83. de Souza AZZ, Zambom AZ, Abboud KY, Reis SK, Tannihão F, Guadagnini D, et al. Oral supplementation with L-glutamine alters gut microbiota of obese and overweight adults: A pilot study. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 2015 Jun;31(6):884–9.
84. Ley R, Turnbaugh P, Klein S, Gordon J. Microbial Ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature. 2007 Jan 1;444:1022–3.
85. Abboud KY, Reis SK, Martelli ME, Zordão OP, Tannihão F, de Souza AZZ, et al. Oral Glutamine Supplementation Reduces Obesity, Pro-Inflammatory Markers, and Improves Insulin Sensitivity in DIO Wistar Rats and Reduces Waist Circumference in Overweight and Obese Humans. Nutrients. 2019 Mar 1;11(3):536.
86. Manco M, Putignani L, Bottazzo GF. Gut microbiota, lipopolysaccharides, and innate immunity in the pathogenesis of obesity and cardiovascular risk. Endocr Rev. 2010 Dec;31(6):817–44.
87. Zhou Q, Verne ML, Fields JZ, Lefante JJ, Basra S, Salameh H, et al. Randomised placebo-controlled trial of dietary glutamine supplements for postinfectious irritable bowel syndrome. Gut. 2019 Jun;68(6):996–1002.
88. Yalçin SS, Yurdakök K, Tezcan I, Oner L. Effect of glutamine supplementation on diarrhea, interleukin-8 and secretory immunoglobulin A in children with acute diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 May;38(5):494–501.
89. Gutiérrez C, Villa S, Mota FR, Calva JJ. Does an L-glutamine-containing, glucose-free, oral rehydration solution reduce stool output and time to rehydrate in children with acute diarrhoea? A double-blind randomized clinical trial. J Health Popul Nutr. 2007 Sep;25(3):278–84.
90. Kamuchaki JM, Kiguli S, Wobudeya E, Bortolussi R. No benefit of glutamine supplementation on persistent diarrhea in Ugandan children. Pediatr Infect Dis J. 2013 May;32(5):573–6.
91. Sido B, Seel C, Hochlehnert A, Breitkreutz R, Dröge W. Low intestinal glutamine level and low glutaminase activity in Crohn’s disease: a rational for glutamine supplementation? Dig Dis Sci. 2006 Dec;51(12):2170–9.
92. Benjamin J, Makharia G, Ahuja V, Anand Rajan KD, Kalaivani M, Gupta SD, et al. Glutamine and whey protein improve intestinal permeability and morphology in patients with Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Dig Dis Sci. 2012 Apr;57(4):1000–12.
93. Den Hond E, Hiele M, Peeters M, Ghoos Y, Rutgeerts P. Effect of long-term oral glutamine supplements on small intestinal permeability in patients with Crohn’s disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999 Feb;23(1):7–11.
94. Akobeng AK, Elawad M, Gordon M. Glutamine for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 8;2:CD007348.
95. Akobeng AK, Miller V, Thomas AG, Richmond K. Glutamine supplementation and intestinal permeability in Crohn’s disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2000 Jun;24(3):196.
96. Quan Z-F, Yang C, Li N, Li J-S. Effect of glutamine on change in early postoperative intestinal permeability and its relation to systemic inflammatory response. World J Gastroenterol. 2004 Jul 1;10(13):1992–4.
97. Laviano A, Molfino A, Lacaria MT, Canelli A, De Leo S, Preziosa I, et al. Glutamine supplementation favors weight loss in nondieting obese female patients. A pilot study. Eur J Clin Nutr. 2014 Nov;68(11):1264–6.
98. Greenfield JR, Farooqi IS, Keogh JM, Henning E, Habib AM, Blackwood A, et al. Oral glutamine increases circulating glucagon-like peptide 1, glucagon, and insulin concentrations in lean, obese, and type 2 diabetic subjects. Am J Clin Nutr. 2009 Jan;89(1):106–13.
99. Samocha-Bonet D, Wong O, Synnott E-L, Piyaratna N, Douglas A, Gribble FM, et al. Glutamine reduces postprandial glycemia and augments the glucagon-like peptide-1 response in type 2 diabetes patients. J Nutr. 2011 Jul;141(7):1233–8.
100. Song Q-H, Xu R-M, Zhang Q-H, Shen G-Q, Ma M, Zhao X-P, et al. Glutamine supplementation and immune function during heavy load training. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015 May;53(5):372–6.
101. Legault Z, Bagnall N, Kimmerly DS. The Influence of Oral L-Glutamine Supplementation on Muscle Strength Recovery and Soreness Following Unilateral Knee Extension Eccentric Exercise. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2015 Oct;25(5):417–26.
102. Wilkinson SB, Kim PL, Armstrong D, Phillips SM. Addition of glutamine to essential amino acids and carbohydrate does not enhance anabolism in young human males following exercise. Appl Physiol Nutr Metab Physiol Appl Nutr Metab. 2006 Oct;31(5):518–29.
103. Valenzuela PL, Morales JS, Emanuele E, Pareja-Galeano H, Lucia A. Supplements with purported effects on muscle mass and strength. Eur J Nutr. 2019 Dec;58(8):2983–3008.
104. Antonio J, Sanders MS, Kalman D, Woodgate D, Street C. The effects of high-dose glutamine ingestion on weightlifting performance. J Strength Cond Res. 2002 Feb;16(1):157–60.
105. Candow DG, Chilibeck PD, Burke DG, Davison SK, Smith-Palmer T. Effect of glutamine supplementation combined with resistance training in young adults. Eur J Appl Physiol. 2001 Dec 1;86(2):142–9.
106. Bassini-Cameron A, Monteiro A, Gomes A, Werneck-de-Castro JPS, Cameron L. Glutamine protects against increases in blood ammonia in football players in an exercise intensity-dependent way. Br J Sports Med. 2008 Apr;42(4):260–6.
107. Sheard NF, Walker WA. The role of breast milk in the development of the gastrointestinal tract. Nutr Rev. 1988 Jan;46(1):1–8.
108. Burrin DG, Stoll B. Key nutrients and growth factors for the neonatal gastrointestinal tract. Clin Perinatol. 2002 Mar;29(1):65–96.
109. Sevastiadou S, Malamitsi-Puchner A, Costalos C, Skouroliakou M, Briana DD, Antsaklis A, et al. The impact of oral glutamine supplementation on the intestinal permeability and incidence of necrotizing enterocolitis/septicemia in premature neonates. J Matern-Fetal Neonatal Med Off J Eur Assoc Perinat Med Fed Asia Ocean Perinat Soc Int Soc Perinat Obstet. 2011 Oct;24(10):1294–300.
110. Moe-Byrne T, Brown JVE, McGuire W. Glutamine supplementation to prevent morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 18;4:CD001457.
111. Williams EA, Elia M, Lunn PG. A double-blind, placebo-controlled, glutamine-supplementation trial in growth-faltering Gambian infants. Am J Clin Nutr. 2007 Aug;86(2):421–7.
112. Almeida EB, Santos JMB, Paixão V, Amaral JB, Foster R, Sperandio A, et al. L-Glutamine Supplementation Improves the Benefits of Combined-Exercise Training on Oral Redox Balance and Inflammatory Status in Elderly Individuals. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:2852181.
113. Amirato GR, Borges JO, Marques DL, Santos JMB, Santos CAF, Andrade MS, et al. L-Glutamine Supplementation Enhances Strength and Power of Knee Muscles and Improves Glycemia Control and Plasma Redox Balance in Exercising Elderly Women. Nutrients. 2021 Mar 22;13(3):1025.
114. Helling G, Wahlin S, Smedberg M, Pettersson L, Tjäder I, Norberg Å, et al. Plasma Glutamine Concentrations in Liver Failure. PloS One. 2016;11(3):e0150440.
115. Lemberg A, Alejandra Fernández M. Hepatic encephalopathy, ammonia, glutamate, glutamine and oxidative stress. Ann Hepatol. 2009 Apr 1;8(2):95–102.
116. Albrecht J, Norenberg MD. Glutamine: a Trojan horse in ammonia neurotoxicity. Hepatol Baltim Md. 2006 Oct;44(4):788–94.
117. Williams AN, Woessner KM. Monosodium glutamate “allergy”: menace or myth? Clin Exp Allergy J Br Soc Allergy Clin Immunol. 2009 May;39(5):640–6.
118. Jiang H, Liu C. [Protective effect of glutamine on intestinal barrier function in patients receiving chemotherapy]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi Chin J Gastrointest Surg. 2006 Jan;9(1):59–61.
119. Garlick PJ. Assessment of the Safety of Glutamine and Other Amino Acids. J Nutr. 2001 Sep 1;131(9):2556S-2561S.
120. Galera SC, Fechine FV, Teixeira MJ, Coelho ZCB, de Vasconcelos RC, de Vasconcelos PRL. The safety of oral use of L-glutamine in middle-aged and elderly individuals. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 2010 Apr;26(4):375–81.
121. Ogden HB, Child RB, Fallowfield JL, Delves SK, Westwood CS, Millyard A, et al. Gastrointestinal Tolerance of Low, Medium and High Dose Acute Oral l-Glutamine Supplementation in Healthy Adults: A Pilot Study. Nutrients. 2020 Sep 27;12(10):E2953.
122. Finamore A, Massimi M, Conti Devirgiliis L, Mengheri E. Zinc deficiency induces membrane barrier damage and increases neutrophil transmigration in Caco-2 cells. J Nutr. 2008 Sep;138(9):1664–70.
123. Skrovanek S, DiGuilio K, Bailey R, Huntington W, Urbas R, Mayilvaganan B, et al. Zinc and gastrointestinal disease. World J Gastrointest Pathophysiol. 2014 Nov 15;5(4):496–513.
124. Sturniolo GC, Di Leo V, Ferronato A, D’Odorico A, D’Incà R. Zinc supplementation tightens “leaky gut” in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2001 May;7(2):94–8.
