Passiflora incarnata

Passiflora incarnata, oftewel wilde passiebloem, is een snelgroeiende kruidachtige klimplant uit de familie van de Passifloraceae. De wilde passiebloem komt van nature voor in onder meer het zuidoosten van Amerika en heeft een lange voorgeschiedenis van medicinaal gebruik in Europa en Amerika. Ook traditionele vormen van geneeskunde zoals Ayurveda, Siddha en Unani maken al geruime tijd gebruik van deze plant. Traditioneel wordt Passiflora incarnata verwerkt tot een tinctuur, maar er kan ook een droog extract van gemaakt worden. Afhankelijk van de indicatie kunnen alle delen van de plant fytotherapeutisch worden ingezet zoals de bloemen, bessen, bladeren en wortels, al worden de bovengrondse delen het meest gebruikt.

Passiflora incarnata wordt al eeuwen medicinaal gebruikt als slaapbevorderend, kalmerend en angstremmend middel. Het is  een natuurlijk sedativum en anxiolyticum. Dankzij de toenemende interesse in medicinale planten vanuit wetenschappelijke hoek, zijn intussen de fytochemische en farmacologische eigenschappen van Passiflora incarnata beschreven en de actieve bestanddelen geïdentificeerd. Passiflora incarnata bevat voornamelijk flavonoïden, alkaloïden, glycosiden, fenolen, essentiële oliën, koolhydraten en GABA. Meerdere toepassingsgebieden of indicaties van Passiflora incarnata zijn wetenschappelijk onderzocht, waaronder onrust, slapeloosheid of andere slaapstoornissen, angst of angststoornissen, epilepsie, ADHD, neuropathische allodynie, ontwenning na verslaving en menopauzale klachten.

De belangrijkste chemische bestanddelen van Passiflora incarnata zijn flavonoïden (0,25%) zoals vitexine, isovitexine, orientine, isoorientine, apigenine, kaempferol en quercetine [1,2]. Deze flavonoïden zijn verantwoordelijk voor de antioxidatieve werking van Passiflora incarnata.

De indoolalkaloïden (0,1%) uit Passiflora incarnata zijn harman, harmin, harmalin, harmol en

harmalol. Deze indoolalkaloïden kunnen dankzij hun structurele overeenkomst met serotonine, naast binden op de GABA-receptoren, ook binden op de serotoninereceptor in het centraal zenuwstelsel [3]. In vitro en in vivo onderzoek heeft een mechanisme kunnen aantonen dat mogelijk verantwoordelijk is voor de antidepressieve eigenschappen van Passiflora incarnata [4].

Sommige andere geïsoleerde plantaardige bestanddelen zijn reeds geïdentificeerd, zoals glycosiden, koolhydraten, aminozuren, benzopyronen, cyanogene glycosiden zoals gyanocardine,

pyronederivaten zoals maltol en ethylmaltol. Een ander belangrijk bestanddeel dat reeds geïsoleerd werd is chrysine.

De exacte mechanismen die de werking van Passiflora incarnata verklaren zijn nog niet helemaal opgehelderd, maar worden in recent wetenschappelijk onderzoek onder de loep genomen. Het is intussen duidelijk dat Passiflora incarnata gamma-aminoboterzuur (GABA) bevat als aminozuur en dat dit kan binden op de menselijke GABA-receptoren [5–7]. Ook enkele aanwezige flavonoïden kunnen een invloed uitoefenen op de GABA-receptoren [2,6,7].

GABA is de belangrijkste inhiberende (remmende) neurotransmitter van ons centraal zenuwstelsel. Inhiberende neurotransmitters zoals GABA zorgen ervoor dat de excitatie van de neuronen in onze hersenen niet te hevig wordt en beschermen op die manier tegen excitotoxiciteit, oftewel schade aan de hersenen door overactiviteit. Een tekort aan GABA wordt geassocieerd met onder meer autisme en depressie [8]. De regulatie en remming van hersenactiviteit vindt plaats als GABA in het centraal zenuwstelsel bindt op één van zijn receptoren. Binding op de GABAa-receptor zorgt voor een balans tussen activiteit en rust in de hersenen terwijl binding op de GABAb-receptor een overactiviteit van de hersenen actief beëindigt [9].

Passiflora incarnata kan zowel op de GABAa- als op de GABAb-receptor binden [6]. De angstremmende, slaapbevorderende en anti-epileptische werking, alsmede de invloed op verslavingen en ontwenning (zie verderop bij ‘toepassingen’) kunnen aan de hand van deze GABA-erge werking verklaard worden.

Bij Passiflora incarnata is er geen sprake van een noodzakelijke aanvoer via voedingsbronnen.

De flavonoïden die aanwezig zijn in Passiflora incarnata hebben een goed ADMET-profiel. ADMET staat voor absorptie, distributie, metabolisme, eliminatie en toxiciteit [2].

Bij Passiflora incarnata kan er niet gesproken worden over dagelijkse behoeftes of symptomen van tekorten.

Passiflora incarnata kan als supplement worden ingenomen in de vorm van een tinctuur of een droog extract dat is verwerkt tot een tablet of een capsule. Tincturen hebben een alcoholpercentage dat kan variëren van 25 tot 70%, waarbij 70% de meest gebruikte vorm is. Een tinctuur kan ook bestaan uit een mengsel van alcohol en water, wat een hydroalcoholisch extract wordt genoemd. Zowel droge extracten als tincturen worden doorgaans gemaakt uit de bovengrondse delen van de plant [10].

Insomnia – slaapproblemen

In vitro en in vivo dieronderzoek heeft het slaapinducerende effect van Passiflora incarnata-extract aangetoond [11]. Daarnaast bleek Passiflora incarnata de totale slaaptijd te verlengen waarbij vooral de slow wave slaap toenam en de rapid-eye-movement (REM)-slaap afnam bij dieren [12]. Deze toename in totale slaaptijd werd ook bij mensen vastgesteld aan de hand van een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek bij 110 volwassen deelnemers met 60 mg Passiflora incarnata extract dat elke avond gedurende 2 weken werd ingenomen [13]. In deze studie nam ook de wake-after-sleep-onset (WASO) en de zelf geëvalueerde slaapkwaliteit significant toe in de interventiegroep in vergelijking met de placebogroep [13]. De zelf geëvalueerde slaapkwaliteit, beoordeeld op basis van een slaapdagboek en een polysomnograaf, nam ook significant toe bij een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met 41 deelnemers waarbij het effect van thee op basis van 2 gram gedroogde bovengrondse delen van Passiflora incarnata op de slaapkwaliteit werd gemeten [14].

Het werkingsmechanisme dat schuilgaat achter het slaapinducerende en slaapbevorderende effect van Passiflora incarnata is naast het stimuleren van de GABA-receptor ook het beïnvloeden van de genexpressie van genen die betrokken zijn bij ons circadiaans ritme, waaronder Bmal-1 en Clock [15].

Daarnaast is het reeds aangetoond dat slaaptekort de geheugenfunctie negatief beïnvloedt, wat bij mensen die lijden aan de ziekte van Alzheimer kan zorgen voor een snellere progressie van de aandoening [16]. Passiflora incarnata kan eveneens ingezet worden als preventie tegen geheugenverlies door slaaptekort. Passiflora incarnata stimuleerde in dieronderzoek de productie van brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in de hippocampus waardoor verlies van neuronen door slaaptekort wordt tegengegaan [17].

Klassieke slaapmedicijnen kunnen gedrag, honger, verzadiging en het metabolisme beïnvloeden, waardoor dit medicijngebruik vaak gepaard gaat met bijwerkingen. Het gebruik van Passiflora incarnata als slaapmedicijn gaat weliswaar nauwelijks gepaard met bijwerkingen, wat een grote meerwaarde betekent voor de gebruiker [18].

Onrust – nervositeit

In een 12 weken durende studie waarbij 3 maal 425 mg Passiflora incarnata extract per dag werd ingenomen in de vorm van een tablet, werd een significante verbetering waargenomen in stressbestendigheid en levenskwaliteit [19]. De studiegroep bestond uit 154 mensen die een scala aan symptomen vertoonden zoals prikkelbaarheid, rusteloosheid, slaapproblemen, uitputting, angst, concentratieproblemen, zweten, misselijkheid, tremoren en hartkloppingen. Al deze symptomen werden significant beter gedurende de studie.

Angst

Passiflora incarnata wordt traditioneel gebruikt vanwege de angstremmende/anxiolytische eigenschappen. Recent onderzoek heeft dit ook meermaals kunnen bevestigen. Zo heeft dieronderzoek aangetoond dat Passiflora incarnata extract een anxiolytisch effect heeft vergelijkbaar met dat van het medicijn Diazepam en dat de werking een omgekeerde U-vormige dosis-respons curve betreft waarbij dosering van 375 mg/kg een significante verbetering gaf in de score van de ‘elevated plus maze test’, een veelgebruikte test om angst te meten bij dieren, terwijl doseringen van 150 mg/kg en 600 mg/kg geen effect bleken te hebben [20]. Dit zou kunnen betekenen dat, ook bij mensen, een te lage of een te hoge dosis mogelijk niet werkzaam is terwijl een optimale dosis wel significante verbetering kan geven. Een ander onderzoek toonde een vermindering aan van angst en een dosisafhankelijke verbetering van het ruimtelijk geheugen bij ratten [21].

Passiflora incarnata kan veilig worden ingezet bij mensen die lijden aan matige angstgevoelens of gegeneraliseerde angststoornis. Een dubbelblinde placebogecontroleerde studie met Passiflora incarnata tinctuur (45 druppels per dag) bij 36 mensen met een gegeneraliseerde angststoornis toonde een significante vermindering aan van de angstgevoelens [22]. Het effect was identiek aan dat van het klassieke medicijn Oxazepam, waarbij Passiflora incarnata zich onderscheidde door de verminderde aanwezigheid van bijwerkingen die de proefpersonen belemmerden in het uitvoeren van hun werkzaamheden. Ook de levenskwaliteit, vitaliteit, sociaal- en emotioneel welzijn van mensen met een angststoornis kan verbeterd worden met behulp van Passiflora incarnata. Een Japans dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek bij 44 volwassen deelnemers met een verminderd mentaal welzijn toonde aan dat het dagelijks innemen van 200 mg Passiflora incarnata extract gedurende 12 weken leidde tot een significante verbetering van zowel emotioneel welzijn als sociaal welzijn en vitaliteit [23].

Naast chronische angststoornissen kan Passiflora incarnata ook worden gebruikt als angstremmer voorafgaand aan een medische ingreep [24,25]. Vaak ervaren patiënten ernstige angst voorafgaand aan een tandheelkundige ingreep waardoor een angstremmend medicijn zoals Midazolam moet worden ingezet. Onderzoekers toonden via een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek aan dat Passiflora incarnata (260 mg) een half uur voor de ingreep dezelfde werking had als Midazolam (15 mg) [24]. De patiënten voelden zich rustig en ervaarden slechts milde angst. Daarnaast trad er bij het gebruik van Passiflora incarnata geen geheugenverlies op, wat wel het geval was bij 20% van de Midazolamgebruikers.

Epilepsie

De bovengrondse delen van Passiflora incarnata blijken een anticonvulsief of anti-epileptisch effect te hebben. Dieronderzoek heeft uitgewezen dat Passiflora incarnata convulsies kan onderdrukken en de tijdsduur van convulsies kan verminderen [26]. Passiflora incarnata kan er volgens dieronderzoek ook voor zorgen dat de postictale depressie vermindert [27]. Een postictale depressie bestaat uit depressieve symptomen die optreden zo’n 12 tot 72 uur na het stoppen van een epileptische aanval.

ADHD

In 2005 kon een groep onderzoekers aantonen dat Passiflora incarnata 2 keer daags 0,04 mg per kilogram lichaamsgewicht gedurende 8 weken bij kinderen eenzelfde werking had op de symptomen van ADHD als methylfenidaat. Het gebruik van Passiflora incarnata ging ook gepaard met minder bijwerkingen zoals een verminderd hongergevoel, hoofdpijn of slaapproblemen, welke wel optreden bij het gebruik van methylfenidaat [28]. Passiflora incarnata kan dus veilig worden ingezet bij kinderen met ADHD.

Verslavingsproblematiek

Passiflora incarnata werd effectief bevonden in de behandeling van nicotineverslaving aan de hand van dieronderzoek waarbij Passiflora incarnata een antagonist bleek te zijn van de locomotorische sensitisatie van nicotine [29]. Het actieve bestanddeel dat hiervoor verantwoordelijk wordt gehouden is vitexine [30].

Ook bij verslaving aan opiaten kan Passiflora incarnata worden ingezet om de ontwenningsverschijnselen tegen te gaan [31,32]. Vooral de mentale symptomen van ontwenning kunnen met Passiflora incarnata worden behandeld. Een placebogecontroleerde studie bij 65 opiaatverslaafden wees namelijk uit dat Passiflora incarnata extract tinctuur 60 druppels per dag boven op de klassieke behandeling met clonidine (0,8 mg/dag) een significant betere werking heeft dan geïsoleerd clonidine bij de behandeling van de psychische klachten als gevolg van ontwenning [33].

Neuropathische allodynie

Onderzoek bij ratten met een methalonextract van Passiflora incarnata heeft uitgewezen dat Passiflora incarnata een pijnstillende werking heeft in het geval van neuropathische allodynie. Neuropathische allodynie is het voelen van hevige pijn bij zachte prikkels, zoals aanraking of temperatuursverandering, die normaliter geen pijnprikkel zouden mogen geven. Ook hier vertoonde Passiflora incarnata een omgekeerde U-vormige dosis-responscurve [34]. Eerder onderzoek had reeds aangetoond dat Passiflora incarnata werkzaam is tegen neuropathie bij een diermodel van neuropathie waarbij dit mechanisme gebaseerd is op de GABA-erge- en neuroprotectieve eigenschappen van Passiflora incarnata [35].

Klachten gerelateerd aan de menopauze

De periode rond de menopauze gaat vaak gepaard met fysieke en psychologische klachten waaronder vasomotorische symptomen, slapeloosheid, depressie en angst. In 2010 vond in Iran een gerandomiseerde vergelijkende studie bij 59 vrouwen plaats tussen de effecten van ofwel Hypericum perforatum ofwel Passiflora incarnata op menopauzale klachten zoals opvliegers, slapeloosheid, vermoeidheid, depressie, hartkloppingen, hoofdpijn, spier- en gewichtspijn, boosheid en duizeligheid [36]. De toegepaste dosering was 160 mg Hypericum perforatum-extract 3 maal daags of 30 mg Passiflora incarnata-extract 3 maal daags. In beide groepen werden de menopauzale klachten significant beter. Er was geen significant verschil tussen de twee groepen, wat aantoont dat beide planten succesvol kunnen worden ingezet bij menopauzale klachten.

Het gebruik van Passiflora incarnata tijdens zwangerschap of lactatie is onvoldoende onderzocht en wordt daarom afgeraden.

Dierenonderzoek suggereert dat de effectiviteit van het gebruik van Passiflora incarnata een omgekeerde U-vormige dosisresponscurve heeft, wat kan betekenen dat te hoge of te lage doseringen mogelijk niet werkzaam zijn. Onderstaande doseringen zijn doseringen gebruikt in klinische studies bij mensen. Afhankelijk van de indicatie kan de dosis variëren.

Volwassenen

Klinische studies bij volwassenen hanteren doorgaans een dosis tussen de 50 en 1200 mg per dag.

Kinderen

Een klinische studie bij kinderen tussen 7 en 11 jaar oud gebruikte veilig Passiflora incarnata in een dosis van 0,04 mg/kg en dat 2 maal daags gedurende 8 weken [28]. Er zijn tot nu toe weinig klinische studies met Passiflora incarnata bij kinderen gedaan.

Pre-operatief

Een dosis van 260 mg tot 1000 mg werd bij klinische studies ingezet zo’n 30 tot 90 minuten voor aanvang van een tandheelkundige ingreep [24,25].

Passiflora incarnata is veilig in gebruik bij de aanbevolen doseringen en gedurende de aanbevolen tijd. Er is weinig bekend over toxiciteit van Passiflora incarnata bij mensen. Het wordt aanbevolen u steeds aan de voorgeschreven dosis te houden. De gevolgen van langdurig gebruik zijn niet grondig onderzocht en onderzoek naar veilig gebruik bij kinderen is eveneens schaars. De veilige dosering vastgelegd door de WHO is 500-2000 mg extract van de bovengrondse delen, 3 tot 4 keer per dag, daarbij rekening houdend met de persoon, interacties, indicatie, etc. [37].

Zeldzame gevallen van bijwerkingen werden gerapporteerd. Deze betroffen misselijkheid, braken, duizeligheid, tachycardie, verlengde QT-interval, trombocytopenie, ventriculaire fibrillatie, verstoorde leverfunctie, hartritmestoornissen, tremor, agitatie en ontwenningssyndroom. Er is echter geen correlatie vastgesteld tussen ernstige bijwerkingen en Passiflora incarnata-inname [2,38].

Het gebruik van Passiflora incarnata kan leiden tot vermoeidheid en slaperigheid. Gelijktijdig gebruik van Passiflora incarnata met andere fytotherapeutica, supplementen of medicijnen met een kalmerende werking kan leiden tot ernstige slaperigheid, waardoor er moet worden opgelet met het besturen van voertuigen of werken met machines.

Passiebloem kan interageren met de volgende medicijnen:

Kalmerende middelen (geneesmiddelen die slaperigheid veroorzaken): Vanwege het kalmerende effect kan Passiflora incarnata de effecten van kalmerende medicijnen versterken. Deze medicijnen kunnen bestaan uit anti-epileptica zoals fenytoïne (Dilantin), barbituraten, benzodiazepines zoals alprazolam (Xanax), diazepam (Valium) en oxazepam, geneesmiddelen voor slapeloosheid, zoals zolpidem (Ambien), zaleplon (Sonata), eszopiclone (Lunesta), ramelteon (Rozerem), tricyclische antidepressiva, zoals amitriptyline (Elavil), amoxapine, doxepin (Sinequan) en nortriptyline (Pamelor)

Monoamine oxidaseremmers (MAO-remmers of MAO's): Passiflora incarnata kan de effecten van MAO-remmers, evenals hun bijwerkingen vergroten. Deze geneesmiddelen zijn isocarboxazid (Marplan), phenelzine (Nardil) en tranylcypromine (Parnate).

1.           Ingale AG, Hivrale AU. Pharmacological studies of Passiflora sp. and their bioactive compounds. Afr J Plant Sci. :10.

2.           Fonseca LR da, Rodrigues R de A, Ramos A de S, da Cruz JD, Ferreira JLP, Silva JR de A, et al. Herbal Medicinal Products from Passiflora for Anxiety: An Unexploited Potential [Internet]. Vol. 2020, The Scientific World Journal. Hindawi; 2020 [cited 2021 Jan 27]. p. e6598434. Available from: https://www.hindawi.com/journals/tswj/2020/6598434/

3.           Munir S, Shahid A, Aslam B, Ashfaq UA, Akash MSH, Ali MA, et al. The Therapeutic Prospects of Naturally Occurring and Synthetic Indole Alkaloids for Depression and Anxiety Disorders. Evid Based Complement Alternat Med [Internet]. 2020 Oct 16 [cited 2021 Jan 13];2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7585661/

4.           Hamid HA, Ramli ANM, Yusoff MM. Indole Alkaloids from Plants as Potential Leads for Antidepressant Drugs: A Mini Review. Front Pharmacol [Internet]. 2017 [cited 2021 Jan 25];8. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00096/full

5.           Elsas S-M, Rossi DJ, Raber J, White G, Seeley C-A, Gregory WL, et al. Passiflora incarnata L. (Passionflower) extracts elicit GABA currents in hippocampal neurons in vitro, and show anxiogenic and anticonvulsant effects in vivo, varying with extraction method. Phytomedicine. 2010 Oct;17(12):940–9.

6.           Appel K, Rose T, Fiebich B, Kammler T, Hoffmann C, Weiss G. Modulation of the ?-aminobutyric acid (GABA) system by Passiflora incarnata L. Phytother Res. 2011 Jun;25(6):838–43.

7.           Grundmann O, Wang J, McGregor GP, Butterweck V. Anxiolytic activity of a phytochemically characterized Passiflora incarnata extract is mediated via the GABAergic system. Planta Med. 2008 Dec;74(15):1769–73.

8.           Schür RR, Draisma LWR, Wijnen JP, Boks MP, Koevoets MGJC, Joëls M, et al. Brain GABA levels across psychiatric disorders: A systematic literature review and meta-analysis of 1 H-MRS studies: Brain GABA Levels Across Psychiatric Disorders. Hum Brain Mapp. 2016 Sep;37(9):3337–52.

9.           Mann EO, Kohl MM, Paulsen O. Distinct Roles of GABAA and GABAB Receptors in Balancing and Terminating Persistent Cortical Activity. J Neurosci. 2009 Jun 10;29(23):7513–8.

10.         Dhawan K, Kumar S, Sharma A. Anxiolytic activity of aerial and underground parts of Passiflora incarnata. Fitoterapia. 2001 Dec;72(8):922–6.

11.         Kim G-H, Kim Y, Yoon S, Kim S-J, Yi SS. Sleep-inducing effect of Passiflora incarnata L. extract by single and repeated oral administration in rodent animals. Food Sci Nutr. 2020 Jan;8(1):557–66.

12.         Guerrero FA, Medina GM. Effect of a medicinal plant (Passiflora incarnata L) on sleep. Sleep Sci. 2017 Sep;10(3):96–100.

13.         Lee J, Jung H-Y, Lee SI, Choi JH, Kim S-G. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol. 2020 Jan;35(1):29–35.

14.         Ngan A, Conduit R. A double-blind, placebo-controlled investigation of the effects of Passiflora incarnata (passionflower) herbal tea on subjective sleep quality. Phytother Res. 2011 Aug;25(8):1153–9.

15.         Toda K, Hitoe S, Takeda S, Shimizu N, Shimoda H. Passionflower Extract Induces High-amplitude Rhythms without Phase Shifts in the Expression of Several Circadian Clock Genes in Vitro and in Vivo. Int J Biomed Sci. 2017 Jun;13(2):84–92.

16.         Ju Y-ES, Lucey BP, Holtzman DM. Sleep and Alzheimer disease pathology—a bidirectional relationship. Nat Rev Neurol. 2014 Feb;10(2):115–9.

17.         Kim G-H, Lim K, Yang HS, Lee J-K, Kim Y, Park S-K, et al. Improvement in neurogenesis and memory function by administration of Passiflora incarnata L. extract applied to sleep disorder in rodent models. J Chem Neuroanat. 2019 Jul;98:27–40.

18.         Kim G-H, Yi SS. Chronic oral administration of Passiflora incarnata extract has no abnormal effects on metabolic and behavioral parameters in mice, except to induce sleep. Lab Anim Res. 2019;35:31.

19.         Gibbert J, Kreimendahl F, Lebert J, Rychlik R, Trompetter I. [Improvement of Stress Resistance and Quality of Life of Adults with Nervous Restlessness after Treatment with a Passion Flower Dry Extract]. Complement Med Res. 2017;24(2):83–9.

20.         Grundmann O, Wähling C, Staiger C, Butterweck V. Anxiolytic effects of a passion flower (Passiflora incarnata L.) extract in the elevated plus maze in mice. Pharmazie. 2009 Jan;64(1):63–4.

21.         Jawna-Zboinska K, Blecharz-Klin K, Joniec-Maciejak I, Wawer A, Pyrzanowska J, Piechal A, et al. Passiflora incarnata L. Improves Spatial Memory, Reduces Stress, and Affects Neurotransmission in Rats. Phytother Res. 2016 May;30(5):781–9.

22.         Akhondzadeh S, Vazirian M, Shayeganpour A, PharmD H, MSc M. Passionflower in the treatment of generalized anxiety: A pilot double-blind randomized controlled trial with oxazepam. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001 Oct 30;26:363–7.

23.         Shimoda H. Passionflower Extract Improves Diurnal Quality of Life in Japanese Subjects with Anxiety: A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Trial. Functional Foods in Health and Disease. 2019 May 30;9:312.

24.         Dantas L-P, de Oliveira-Ribeiro A, de Almeida-Souza L-M, Groppo F-C. Effects of passiflora incarnata and midazolam for control of anxiety in patients undergoing dental extraction. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2017 Jan 1;22(1):e95–101.

25.         Movafegh A, Alizadeh R, Hajimohamadi F, Esfehani F, Nejatfar M. Preoperative oral Passiflora incarnata reduces anxiety in ambulatory surgery patients: a double-blind, placebo-controlled study. Anesth Analg. 2008 Jun;106(6):1728–32.

26.         Nassiri-Asl M, Shariati-Rad S, Zamansoltani F. Anticonvulsant effects of aerial parts of Passiflora incarnata extract in mice: involvement of benzodiazepine and opioid receptors. BMC Complement Altern Med. 2007 Aug 8;7:26.

27.         Singh B, Singh D, Goel RK. Dual protective effect of Passi?ora incarnata in epilepsy and associated post-ictal depression. Journal of Ethnopharmacology. 2012;7.

28.         Akhondzadeh S, Mohammadi M, Momeni F. Passiflora incarnata in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. 2005;6.

29.         Breivogel C, Jamerson B. Passion flower extract antagonizes the expression of nicotine locomotor sensitization in rats. Pharm Biol. 2012 Oct;50(10):1310–6.

30.         Bedell S, Wells J, Liu Q, Breivogel C. Vitexin as an active ingredient in passion flower with potential as an agent for nicotine cessation: vitexin antagonism of the expression of nicotine locomotor sensitization in rats. Pharm Biol. 2019 Dec;57(1):8–12.

31.         Ebrahimie M, Bahmani M, Shirzad H, Rafieian-Kopaei M, Saki K. A Review Study on the Effect of Iranian Herbal Medicines on Opioid Withdrawal Syndrome. J Evid Based Complementary Altern Med. 2015 Oct;20(4):302–9.

32.         Tabatabai SM, Dashti S, Doosti F, Hosseinzadeh H. Phytotherapy of opioid dependence and withdrawal syndrome: a review. Phytother Res. 2014 Jun;28(6):811–30.

33.         Akhondzadeh S, Nikzad S, Khani M. Passion¯ower in the treatment of opiates withdrawal: a double-blind randomized controlled trial. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001;6.

34.         Aman U, Subhan F, Shahid M, Akbar S, Ahmad N, Ali G, et al. Passiflora incarnata attenuation of neuropathic allodynia and vulvodynia apropos GABA-ergic and opioidergic antinociceptive and behavioural mechanisms. BMC Complement Altern Med. 2016 Feb 24;16:77.

35.         Chinniah V, Thiagarajan VRK, Selvakumar M. PHARMACOLOGICAL EVALUATION OF Passiflora incarnata ON. World Journal of Pharmaceutical Research. 4(05):15.

36.         Fahami F, Asali Z, Aslani A, Fathizadeh N. A comparative study on the effects of Hypericum Perforatum and passion flower on the menopausal symptoms of women referring to Isfahan city health care centers. Iran J Nurs Midwifery Res. 2010;15(4):202–7.

37.         World Health Organization, editor. WHO monographs on selected medicinal plants. Geneva: World Health Organization; 1999. 1 p.

38.         Fisher AA, Purcell P, Le Couteur DG. Toxicity of Passiflora incarnata L. J Toxicol Clin Toxicol. 2000;38(1):63–6.

39.         Fiebich BL, Knörle R, Appel K, Kammler T, Weiss G. Pharmacological studies in an herbal drug combination of St. John’s Wort (Hypericum perforatum) and passion flower (Passiflora incarnata): in vitro and in vivo evidence of synergy between Hypericum and Passiflora in antidepressant pharmacological models. Fitoterapia. 2011 Apr;82(3):474–80.

40.         Capasso A, Sorrentino L. Pharmacological studies on the sedative and hypnotic effect of Kava kava and Passiflora extracts combination. Phytomedicine. 2005 Jan;12(1–2):39–45.

41.         Orhan IE. A Review Focused on Molecular Mechanisms of Anxiolytic Effect of Valerina officinalis L. in Connection with Its Phytochemistry through in vitro/in vivo Studies. Curr Pharm Des. 2021 Jan 18;

42.         Hong K-B, Park Y, Suh HJ. Sleep-promoting effects of the GABA/5-HTP mixture in vertebrate models. Behav Brain Res. 2016 Sep 1;310:36–41.

43.         Candelario M, Cuellar E, Reyes-Ruiz JM, Darabedian N, Feimeng Z, Miledi R, et al. Direct evidence for GABAergic activity of Withania somnifera on mammalian ionotropic GABAA and GABA? receptors. Journal of Ethnopharmacology. 2015 Aug 2;171:264–72.

44.         López V, Nielsen B, Solas M, Ramírez MJ, Jäger AK. Exploring Pharmacological Mechanisms of Lavender (Lavandula angustifolia) Essential Oil on Central Nervous System Targets. Front Pharmacol. 2017;8:280.

45.         Bazrafshan M-R, Jokar M, Shokrpour N, Delam H. The effect of lavender herbal tea on the anxiety and depression of the elderly: A randomized clinical trial. Complement Ther Med. 2020 May;50:102393.

46.         Akhondzadeh S, Kashani L, Fotouhi A, Jarvandi S, Mobaseri M, Moin M, et al. Comparison of Lavandula angustifolia Mill. tincture and imipramine in the treatment of mild to moderate depression: a double-blind, randomized trial. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2003 Feb;27(1):123–7.

47.         Weeks BS. Formulations of dietary supplements and herbal Published: 2009.11.01 extracts for relaxation and anxiolytic action: RelarianTM. Med Sci Monit. :8.

48.         Gao Q, Kou T, Zhuang B, Ren Y, Dong X, Wang Q. The Association between Vitamin D Deficiency and Sleep Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2018 Oct;10(10):1395.

49.         Abbasi B, Kimiagar M, Sadeghniiat K, Shirazi MM, Hedayati M, Rashidkhani B. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial. J Res Med Sci. 2012 Dec;17(12):1161–9.