PQQ

Pyrroloquinoline quinon, afgekort als PQQ, is een redoxcofactor. Het is een vitamine-achtige stof, verwant aan de B-vitamines, die belangrijk is voor redoxreacties waarbij elektronen worden uitgewisseld. PQQ wordt geproduceerd door bepaalde bacteriën en levert veel voordelen voor andere organismen, zoals de mens. Het wordt door enzymen met uiteenlopende functies als cofactor gebruikt. Het lijkt erop dat de mens zelf geen PQQ kan bio-synthetiseren en daarom afhankelijk is van PQQ uit de voeding.

PQQ kent verschillende functies binnen de menselijke fysiologie. PQQ kan zowel als een soort vitamine en als zeer sterk antioxidant gecategoriseerd worden. Zo stimuleert PQQ vooral de celgroei en celdifferentiatie en is het essentieel voor het goed functioneren van de mitochondriën. Daarnaast is ook het normaal functioneren van ons immuunsysteem en een goede fertiliteit afhankelijk van PQQ.

PQQ zit in hoge concentraties in moedermelk. Daarnaast treffen we PQQ aan in onder meer groene paprika, kiwi, papaja, peterselie, tofu en groene thee.

PQQ kan als supplement ingezet worden bij een breed scala aan indicaties zoals onder andere cognitieve achteruitgang, Alzheimer, Parkinson, epilepsie, perifere zenuwschade en eventuele spieratrofie als gevolg, beroerte, niet-aangeboren hersenletsel, neuropathische pijn, maculadegeneratie, osteoporose, osteo-artritis, reumatoïde artritis, discusdegeneratie, diabetes type II, hypercholesterolemie, metabool syndroom, leververvetting en droge huid.

Katalyseren van redoxreacties

Een redoxreactie is een reductie-oxidatieproces waarbij er overdracht is van 1 of meerdere elektronen tussen verschillende stoffen. De stof die een elektron afgeeft is de reductor, de stof die een elektron opneemt is de oxidator. Dergelijke processen vinden voortdurend, overal en ontelbare keren plaats in ons lichaam. Een plaats waar bijzonder veel redoxreacties plaatsvinden is in de mitochondriën.

PQQ is in staat herhaaldelijk redoxreacties te katalyseren en is daardoor honderd tot wel duizend keer efficiënter in het onschadelijk maken van vrije radicalen dan andere antioxidanten. In onderstaande tabel (tabel 1) staat het aantal redoxreacties dat uitgevoerd kan worden door de verschillende antioxidanten.

Tabel 1: aantal redoxreacties uitgevoerd door verschillende antioxidanten [1]

Redoxreacties zijn van uitermate groot belang bij de energieproductie in de mitochondriën waar de Krebscyclus of citroenzuurcyclus wordt gevolgd door de elektronentransportketen, die uiteindelijk leidt tot de productie van ATP. PQQ speelt voornamelijk een rol in de elektronentransportketen en zorgt op die manier voor een goede mitochondriale werking [1].

Daarnaast fungeert PQQ overal in het lichaam als sterke antioxidant en kan langs deze weg beschermen tegen allerhande ziektebeelden. [2]

Energiemetabolisme

PQQ vertoont interactie met PGC1a, dat staat voor peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor gamma- co-activator 1 alfa. PGC1a is een transcriptionele co-activator die de expressie van genen reguleert die betrokken zijn bij het energiemetabolisme (Figuur 1).  Door zijn reactie met dit proteïne wordt PQQ een directe stimulator van mitochondriogenese, oftewel de vorming van nieuwe mitochondriën. Naast mitochondriogenese zorgt de interactie van PQQ met PGC1a ook voor het bepalen van spiervezeltypes, regulatie van de bloeddruk, regulatie van de intracellulaire cholesterolhomeostase en regulatie van het vetmetabolisme. [1,3]

Celproliferatie en celdifferentiatie

PQQ gaat ook interacties aan met meerdere componenten van de pathway die leidt tot celproliferatie en celdifferentiatie, namelijk de JAK/STAT3 en MAPK pathway. Op die manier is PQQ verantwoordelijk voor groei en ontwikkeling van cellen. [4]

Autofagie, apoptose en celoverleving

Autofagie is het proces waarbij celorganellen die niet meer functioneel zijn op een gecontroleerde manier worden afgebroken. Dit proces is van groot belang omdat het de cel gezond houdt. Indien de volledige cel niet meer functioneel is, vindt er apoptose plaats. Apoptose betekent een gecontroleerde celdood zonder dat er een ontsteking ontstaat. PQQ is betrokken bij deze gecontroleerde processen en draagt op die manier sterk bij aan de overleving van cellen en organen, zeker als ze onder stress komen te staan. Zo draagt PQQ bij aan de overleving van onder meer zenuwcellen, waardoor het bij allerhande neurologische of neurodegeneratieve ziektebeelden kan worden ingezet [5,6].

PQQ wordt in hoge concentraties aangetroffen in moedermelk. Daarnaast lijkt het waarschijnlijk dat micro-organismen de belangrijkste bron zijn voor zowel planten als dieren. Echter, de gewone bacteriestammen in het darmkanaal lijken maar weinig PQQ te synthetiseren. Dit maakt voedsel de belangrijkste bron. PQQ is terug te vinden in onderstaande voedingsmiddelen (tabel 2). Geschat wordt dat mensen gemiddeld 0,1–1,0 mg PQQ per dag binnenkrijgen. De aanwezigheid ervan in de voeding en de negatieve effecten van het schrappen uit de voeding doet denken dat het gaat om een vitamine, ofwel essentiële voedingsstof. [9,10]

Tabel 2: Hoeveelheid PQQ per gram van verschillende voedingsmiddelen.

Zoals beschreven werkt PQQ bij zoogdieren als een redox-cofactor. Het gaat dus om een belangrijke verbinding die uit de voeding dient te worden opgenomen. Het lijkt erop dat PQQ gemakkelijk geabsorbeerd wordt, de absorptie kan variëren van twintig tot tachtig procent [11]. PQQ wordt vermoedelijk getransporteerd door de bloedbaan en opgenomen in de cellen aan de hand van een periplasmatisch transporteiwit [12]. PQQ-disodiumzout (PQQNa2), de vorm die voorkomt in PQQ-suppletie, wordt door onder meer vitamine C en/of glutathion gereduceerd tot PQQH2. Deze gereduceerde vorm is de actieve vorm met sterkte antioxidatieve eigenschappen [13].

Er is geen standaard behoefte aan PQQ bepaald. Geschat wordt dat mensen gemiddeld 0,1–1,0 mg PQQ per dag binnenkrijgen. Een tekort aan PQQ kan ontstaan door een ontoereikende inname via de voeding. Uit dieronderzoek is gebleken dat er bij tekort aan of afwezigheid van PQQ in het dieet voornamelijk groeistoornissen, voortplantingsproblemen, immuunstoornissen en metabole stoornissen ontstaan [14,15].

De enige PQQ -suppletie die goedgekeurd is door de EFSA is MGC PQQ. Het is een PQQ-disodiumzout dat eruitziet als een poeder met een rood-bruine kleur. Dit poeder wordt meestal in capsules aangeboden als supplement. MGC PQQ wordt verkregen aan de hand van een fermentatieproces door een bacteriestam genaamd Hyphomicrobium denitrificans, waarna de geproduceerde PQQ gezuiverd en gevriesdroogd wordt. [16]

PQQ heeft een nutritioneel belang en heeft veel fysiologische werkingen aangezien het verschillende pathways beïnvloedt die betrokken zijn bij celdifferentiatie, celproliferatie, apoptose, autofagie, energiemetabolisme en mitogenese en daarnaast ook nog alle cellen beschermt tegen oxidatieve schade.

Preklinische onderzoeken en initiële klinische evaluaties geven aan dat PQQ een breed scala aan klinische toepassingen heeft. PQQ-suppletie kan met name uitkomst bieden bij problemen die veroorzaakt worden door een verlaagde mitochondriale functie of toegenomen oxidatieve stress.

Hierbij valt te denken aan degeneratieve aandoeningen en metabole stoornissen.  PQQ werkt ook anti-inflammatoir en kan worden ingezet bij inflammatoire ziektebeelden [1,17,18]. Daarnaast zijn organen zoals de lever, spieren, ogen en huid gevoelig voor oxidatieve schade en dus te beschermen of te behandelen met PQQ.

Indicaties

Cognitieve achteruitgang

PQQ kan worden ingezet ter preventie van cognitieve achteruitgang, maar ook als behandeling ervan. In 2016 werd aan de hand van een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek aangetoond dat de cognitie significant verbetert na een dagelijkse PQQ suppletie van 20 mg gedurende 12 weken, en  vooral bij een zwakke initiële score op het vlak van geheugen [22]. Een recente klinische studie toonde ook aan dat suppletie met PQQ leidt tot een verbetering van het geheugen en de taalvaardigheid [23]. Deze verbeteringen van het geheugen, cognitie en spraakvermogen komt vermoedelijk tot stand doordat PQQ de bloedvoorziening en het zuurstofgehalte in de prefrontale cortex doet toenemen [24]. Eerder werd aan de hand van dieronderzoek reeds aangetoond dat PQQ beschermt tegen neurodegeneratie en cognitieve achteruitgang door de hersenen te beschermen tegen oxidatieve stress en schade [25], maar recentelijk is gebleken dat PQQ de hersenen ook beschermt tegen neurotoxiciteit van overmatige productie van glutamaat [26]. PQQ beschermt de hersenen dus langs verschillende wegen en heeft een beschermend effect op de cognitie. PQQ suppletie kan ook curatief worden ingezet als deel van het therapeutisch behandelplan bij mensen met problemen op vlak van cognitie.

Ziekte van Alzheimer

Zelfs als de cognitieve achteruitgang zo sterk is dat er sprake is van de ziekte van Alzheimer kan PQQ suppletie een meerwaarde zijn. Naast het ontstaan van plaques in de hersenen, gevormd door opeenhoping van ß-amyloïde eiwitten wordt nu ook mitochondriale dysfunctie geacht aan de basis te liggen van het ontstaan van de ziekte van Alzheimer [27,27–29]. Dierenonderzoek heeft in 2017 dan ook kunnen aantonen dat suppletie met PQQ de motorische en cognitieve beperking bij de ziekte van Alzheimer significant verbetert [30]. Het is voorlopig nog wachten op klinische studies met mensen, maar de resultaten van de dierenstudies en in vitro onderzoeken zijn erg veelbelovend.

Ziekte van Parkinson, parkinsonisme

Mitochondriale dysfunctie blijkt aan de basis te liggen van veel neurodegeneratieve ziektebeelden waarvan de ziekte van Parkinson deel uitmaakt [31]. De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door het verlies aan dopaminerge neuronen in de middenhersenen. Mitochondriale dysfunctie en de bijhorende oxidatieve stress, neuroinflammatie en verstoring van de autofagie blijken aan de basis te liggen van het verlies van deze neuronen [32]. In vitro en dierenonderzoek heeft reeds uitgewezen dat suppletie met PQQ de neuroinflammatie remt en de autofagie stimuleert waardoor het beschermend werkt tegen (verdere) neurodegeneratie [5,33,34]. Dieronderzoek heeft bevestigd dat suppletie met PQQ zorgt voor een verbetering van de locomotorische beperking, minder sterk verlies van dopaminerge neuronen in de hersenen en een behoud van het aantal mitochondriën in de hersenen [3]. Ook hier is het nog wachten op klinische studies bij mensen maar zijn de resultaten voorlopig hoopgevend.

Epilepsie

Epileptische aanvallen ontstaan als gevolg van een overprikkeling van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor. Dit is een receptor die zich in onze hersenen bevindt en geactiveerd wordt door de neurotransmitter glutamaat. De NMDA-receptor is in gezonde omstandigheden betrokken bij leerprocessen, maar indien deze overprikkeld wordt kan dit leiden tot epilepsie [35]. Het prikkelen of inhiberen van de NMDA-receptor gebeurt aan de hand van reductie en oxidatie van de redoxsite van deze receptor. PQQ kan deze redoxsite beïnvloeden waardoor overprikkeling van de NMDA-receptor wordt vermeden terwijl de normale functie zoals leerprocessen niet beïnvloed worden [36]. In vitro en in vivo onderzoek heeft uitgewezen dat PQQ het aantal aanvallen en de duur van de aanvallen kan verminderen [36].

Niet aangeboren hersenletsel (NAH) – Traumatic Brain Injury (TBI)

Een niet-aangeboren hersenletsel, zoals een hersenschudding of ernstiger trauma, brengt vaak levenslange beperkingen met zich mee in de vorm van neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen en posttraumatische epilepsie. Het remmen van de neuroinflammatie en het beperken van de oxidatieve schade na het oplopen van een hersenletsel is van cruciaal belang om deze beperkende consequenties zoveel als mogelijk te vermijden [37]. Door de neuroprotectieve en anti-inflammatoire werking kan PQQ een belangrijke rol spelen in het herstelproces na een hersenletsel [38]. Dierenonderzoek heeft inderdaad aangetoond dat suppletie met PQQ effectief de apoptose van hersencellen remt na hersenletsel, waardoor de hersenen beschermd worden tegen verdere schade [6]. In vitro onderzoek heeft vervolgens uitgewezen dat PQQ de capaciteit heeft om hersencellen in het cerebellum te beschermen en zelfs te laten regenereren. PQQ toonde in deze studie een synergistische werking met de stof resveratrol [39]. Ook niet aangeboren schade aan het ruggenmerk door een fysiek trauma kan behandeld worden met PQQ om secundaire schade te vermijden [40].

Beschadiging van perifere zenuwen

PQQ stimuleert de synthese van neurale groeifactoren en versnelt de aanmaak van nieuwe Schwanncellen, de bouwstoffen van de myelineschede van perifere zenuwen [41]. Op deze manier kan PQQ ingezet worden ter herstel van perifere zenuwen na het oplopen van een letsel. Daarnaast heeft in vitro onderzoek uitgewezen dat PQQ de Schwanncellen ook beschermt tegen apoptose als gevolg van oxidatieve stress [42]. PQQ blijkt in zijn neurale regeneratiecapaciteit ook een synergistische werking te vertonen met vitamine E [43].

Neuropathische pijn

PQQ suppletie kan volgens dieronderzoek ook neuropathische pijn bestrijden. Zo verminderde PQQ suppletie de thermale en mechanische hyperalgesie en de spieratrofie als gevolg van een beschadiging van de nervus Ischiadicus bij ratten [44]. Het pijnstillende effect van PQQ wordt gewijd aan het remmen van pro-inflammatoire cytokines zoals Tumor Necrosis Factor (TNF)-a.

Maculadegeneratie

Leeftijdgerelateerde maculadegeneratie kan leiden tot blindheid als gevolg van celdood van het retinaal epitheel en de fotoreceptoren. Mitochondriale dysfunctie speelt ook hier een belangrijke rol in de pathofysiologie. Het behouden of herstellen van de mitochondriale functie kan dus mogelijk beschermen tegen maculadegeneratie of zelfs een oplossing bieden. PQQ suppletie kan hier vermoedelijk een positief effect hebben [45]. Verder onderzoek is nodig om uit te wijzen welke dosis en eventuele synergistische stoffen er nodig zijn om een significante verbetering teweeg te brengen bij patiënten met leeftijdgerelateerde maculadegeneratie. Een basisdosering van 20 mg per dag is hier een mogelijkheid.

Bescherming tegen spieratrofie

PQQ kan spieratrofie als gevolg van een neurologisch letsel of denervatie tegengaan. Volgens   recent dieronderzoek remt PQQ de inflammatie in de spier, de oxidatieve schade, de atrofie en de ongewenste omzetting van spiervezeltype wat allemaal leidt tot spieratrofie [46,47]. In vitro onderzoek suggereert dat PQQ ook kan ingezet worden bij patiënten die lijden aan cachexie, of ernstige spieratrofie en verzwakking, als gevolg van verschillende kankers [48].

Beroerte en hersenbloeding

Dieronderzoek heeft aangetoond dat preventieve behandeling met PQQ zorgt voor minder grote schade na een beroerte of hersenbloeding. Zo verminderde PQQ de grootte van het letsel, de zwelling en de productie van vrije radicalen na een beroerte of bloeding [49]. Ook hier toont PQQ dus neuroprotectieve eigenschappen. Preventieve behandeling met PQQ bij mensen met een voorgeschiedenis van beroertes of hersenbloedingen is dus aangewezen.

Diabetes type II

Mitochondriale dysfunctie ligt aan de basis van het ontstaan van metabole stoornissen zoals insulineresistentie en diabetes type II. Een verminderde mitochondriale functie, voornamelijk in de skeletspieren, leidt namelijk tot overtollige vetopslag in spieren en lever en insulineresistentie van de doelorganen van insuline namelijk de spieren, het vetweefsel en de lever [2]. Suppletie met PQQ vermijdt of herstelt deze mitochondriale dysfunctie en vermindert op die manier de kans op allerhande metabole aandoeningen waaronder diabetes type II. Dierenonderzoek heeft in 2015 reeds aangetoond dat suppletie met PQQ de kenmerken van diabetes type II verbetert zoals de bloedsuikerspiegel, het insulinegehalte, triglyceridengehalte en totale cholesterol [50].  Ook cardiovasculaire problemen bij diabetespatiënten kunnen vermeden worden door suppletie met PQQ [50].

Hypercholesterolemie

Een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek uit 2015 toont aan dat suppletie met PQQ in een dosering van 20mg per dag zorgt voor een significante daling van de LDL-cholesterolwaarden. Deze daling is het sterkst indien de waardes aanvankelijk verhoogd waren [51]. Deze verbetering kan eveneens gewijd worden aan een verbetering van de mitochondriale functie in het algemeen.

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) en Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH)

NAFLD, ofwel niet-alcoholische leververvetting is het opslaan van vet in de lever waardoor de normale leverfunctie in het gedrang komt. NASH is een gelijkaardige aandoening maar die tegelijkertijd samengaat met ontsteking in de lever. Zowel NAFLD als NASH kunnen evolueren tot levercirrose en in sommige gevallen tot een hepatocellulair carcinoom [52,53]. PQQ grijpt in op alle mechanismen die kunnen leiden tot het ontstaan van NAFLD/NASH namelijk insulineresistentie, oxidatieve stress, inflammatie, fibrose en lipotoxiciteit [54]. Een dieronderzoek uit 2016 toonde in elk geval aan dat suppletie met PQQ tijdens de zwangerschap leidde tot een sterk verminderde kans op het ontwikkelen van NAFLD bij de nakomelingen door het remmen van de lipotoxiciteit en de inflammatie in de lever [55]. Een veilig gebruik van PQQ tijdens de zwangerschap bij mensen kan weliswaar nog niet worden gegarandeerd wegens gebrek aan onderzoek.

Osteoporose

Meerdere recente dieronderzoeken hebben aangetoond dat PQQ kan worden ingezet ter preventie en behandeling  van osteoporose waaronder zowel  oestrogeendeficiëntie-geïnduceerde osteoporose die vaak optreedt na de menopauze [56,57] als testosterondeficiëntie-geïnduceerde osteoporose bij mannen [58]. Dit kan verklaard worden door het feit dat oxidatieve stress aan de basis ligt van de pathofysiologie van osteoporose. Suppletie met PQQ leidt bij dieronderzoek inderdaad tot een toename in botdensiteit en botdikte [56,58]. De antioxidatieve functie van PQQ leidde bij een ander onderzoek tot het stimuleren van botformatie door de osteoblasten en het inhiberen van botresorptie door de osteoclasten [57]. Afdoende inname of suppletie met PQQ voor de menopauze kan dus mogelijk postmenopauzale osteoporose voorkomen. Ook de ouder wordende man heeft baat bij PQQ suppletie.

Discus hernia en discusdegeneratie

Degeneratie van de tussenwervelschijven en eventuele discus hernia als consequentie is geacht het gevolg te zijn van oxidatieve stress ter hoogte van de kern van deze disci, de nucleus pulposus genaamd. PQQ kan de apoptose van de cellen die deel uitmaken van deze nucleus pulposus vermijden door het verminderen van de oxidatieve schade en het behouden van de mitochondriale capaciteit [59]. PQQ kan dus ingezet worden om discusdegeneratie te voorkomen of af te remmen.

Reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis is een chronische ontstekingsziekte die zorgt voor pijn, zwelling en stijfheid in de gewrichten. Vaak zijn voeten, handen en polsen het sterkst aangedaan. PQQ suppletie vertraagt de progressie van reumatoïde artritis. In vitro onderzoek heeft uitgewezen dat PQQ de inflammatie remt aan de hand van het remmen van de pro-inflammatoire cytokines TNF-a, interleukine-6 en interleukine-1ß en het remmen van de activatie van de transcriptiefactor NFkB [17]. Dit werd ook door dieronderzoek bevestigd [17].

Osteoartritis

Osteoartritis is de meest voorkomende vorm van artritis bij ouderen en vaak de hoofdoorzaak van gewrichtspijn bij ouderen. Zowel in vitro als dieronderzoek heeft uitgewezen dat PQQ de afbraak van kraakbeen remt en de progressie van osteoartritis afremt [60,61]. PQQ heeft namelijk het vermogen de oxidatieve schade te remmen, het DNA te beschermen tegen schade en cel veroudering tegen te gaan.

Droge huid

In een recent onderzoek bij vrouwen werd het effect van PQQ suppletie op de kwaliteit van de huid nagegaan. In deze studie namen de vrouwen 20mg PQQ per dag gedurende 8 weken waarna er via de afname van een vragenlijst werd nagegaan wat het effect was op de huidconditie. De huid werd duidelijk als minder droog ervaren [62]. Dit onderzoek is voorlopig het enige onderzoek dat het effect van PQQ op de huid onderzocht. Ook dieronderzoek met muizen toonde aan dat suppletie met PQQ leidt tot een daling in het aantal immuuncellen aanwezig in de dermis en epidermis [62].

Er zijn geen contra-indicaties bekend. PQQ is niet onderzocht bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

De geschatte inname van PQQ uit voedingsmiddelen is waarschijnlijk lager dan 500 µg. Voor therapeutische effecten kan echter veel meer geadviseerd worden. Als algemeen suppletieadvies kan een dosis van 20 mg per dag aangehouden worden. Deze dosis wordt vaak bij klinische studies gebruikt en is steeds veilig. Indien nodig dient de dosis worden aangepast aan de indicatie waarbij het wordt ingezet.

Er zijn geen toxische reacties bekend bij gebruik van de aanbevolen hoeveelheid PQQ. Dit is gebleken uit een dubbelblind vier weken durend onderzoek met een dosis van 20 of 60 mg/ dag of placebo gedurende 4 weken. Hierbij is niet alleen de subjectieve waarneming gemeten, maar tevens de urinaire concentratie van NAG, een biomarker voor renale tubulaire schade. Het NOAEL-gehalte ligt op 100 mg/ kg lichaamsgewicht per dag gedurende 90 dagen [63]. Dierenonderzoek heeft bevestigd dat ook chronisch PQQ gebruik een zeer lage toxiciteit heeft  [63]. De EFSA (European Food Safety Authority) heeft het gebruik van PQQ ook als veilig bestempeld in de voorgeschreven dosis [16].

Er zijn geen bijwerkingen bekend bij het gebruik van PQQ in de aanbevolen dosering [16].

Er zijn geen interacties met andere supplementen en geneesmiddelen bekend bij gebruik van PQQ in de aanbevolen dosering [63].

Aerobe en anaerobe training

Zowel PQQ-suppletie als fysieke duurtraining worden geassocieerd met mitochondriogenese, daarom is het aannemelijk dat een combinatie van beiden een synergistisch prestatie-verhogend effect kan hebben [64]. PQQ-suppletie alleen verbetert het uithoudingsvermogen niet maar zorgt wel voor een sterkere aanmaak van nieuwe mitochondriën [65].

Resveratrol

PQQ en resveratrol vertonen een synergistisch effect op de overleving en regeneratiecapaciteit van cerebellaire neuronen na beschadiging door een traumatisch hersenletsel [39].

Vitamine E

Vitamine E (a-tocoferol) is een antioxidant die na het afgeven van een elektron zelf een pro-oxidant wordt. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat de pro-oxidatieve eigenschappen van gereduceerd vitamine E geremd worden in de aanwezigheid van PQQ [66]. PQQ en vitamine E vertonen ook een synergistische werking in het stimuleren van de regeneratiecapaciteit van perifere zenuwen [43].

Lithium

In de strijd tegen de ziekte van Alzheimer wordt vaak lithium ingezet als medicijn maar dit gaat helaas vaak met bijwerkingen gepaard. Onderzoek uit 2014 heeft weliswaar aangetoond dat een erg lage dosis (mircodosis) lithium gecombineerd met PQQ effectiever is dan geïsoleerd lithium in welke dosis dan ook in het verbeteren van het leervermogen, het verbeteren van het geheugen en het verminderen van de hoeveelheid amyloïde plaques [67]. Lithium en PQQ vertonen dus een synergistische werking in de behandeling voor de ziekte van Alzheimer.

Ubiquinol, vitamine B1, L-carnitine, Gynostemma pentaphyllum (Jiaogulan)

Aangezien PQQ met name de mitochondriale functie verbetert, kan het goed worden gecombineerd met andere stoffen die eveneens de mitochondriale functie ondersteunen of herstellen, zodat er een cumulatief effect ontstaat tussen de verschillende stoffen. Zo kan PQQ gecombineerd worden met Co-enzym Q10 in de vorm van ubiquinol, vitamine B1 (Thiamine) of L-carnitine. Al deze stoffen zijn wetenschappelijk bewezen sterke activatoren en beschermers van de mitochondriale functie en kunnen een mitochondriale dysfunctie efficiënt aanpakken als ze samen therapeutisch worden ingezet [19–21]. Ook de combinatie met de plant Jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum) kan erg interessant zijn ter behandeling van metabole ziektebeelden.

1.           Rucker R, Chowanadisai W, Nakano M. Potential physiological importance of pyrroloquinoline quinone. Alternative Medicine review. 2009;14(3):268–77.

2.           Bhatti JS, Bhatti GK, Reddy PH. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in metabolic disorders - A step towards mitochondria based therapeutic strategies. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863(5):1066–77.

3.           Cheng Q, Chen J, Guo H, Lu J-L, Zhou J, Guo X-Y, et al. Pyrroloquinoline quinone promotes mitochondrial biogenesis in rotenone-induced Parkinson’s disease model via AMPK activation. Acta Pharmacol Sin. 2020 Aug 28;

4.           Kumazawa T, Hiwasa T, Takiguchi M, Suzuki O, Sato K. Activation of Ras signaling pathways by pyrroloquinoline quinone in NIH3T3 mouse fibroblasts. Int J Mol Med. 2007 May;19(5):765–70.

5.           Zhang Q, Zhou J, Shen M, Xu H, Yu S, Cheng Q, et al. Pyrroloquinoline Quinone Inhibits Rotenone-Induced Microglia Inflammation by Enhancing Autophagy. Molecules. 2020 Sep 23;25(19):4359.

6.           Zhang P, Ye Y, Qian Y, Yin B, Zhao J, Zhu S, et al. The Effect of Pyrroloquinoline Quinone on Apoptosis and Autophagy in Traumatic Brain Injury. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(6):724–36.

7.           Min Z, Wang L, Jin J, Wang X, Zhu B, Chen H, et al. Pyrroloquinoline Quinone Induces Cancer Cell Apoptosis via Mitochondrial-Dependent Pathway and Down-Regulating Cellular Bcl-2 Protein Expression. J Cancer. 2014 Jul 29;5(7):609–24.

8.           Tchaparian E, Marshal L, Cutler G, Bauerly K, Chowanadisai W, Satre M, et al. Identification of transcriptional networks responding to pyrroloquinoline quinone dietary supplementation and their influence on thioredoxin expression, and the JAK/STAT and MAPK pathways. The Biochemical journal. 2010 Aug 1;429:515–26.

9.           McIntire WS. Newly discovered redox cofactors: possible nutritional, medical, and pharmacological relevance to higher animals. Annu Rev Nutr. 1998;18:145–77.

10.         Kumazawa T, Sato K, Seno H, Ishii A, Suzuki O. Levels of pyrroloquinoline quinone in various foods. Biochem J. 1995 Apr 15;307 ( Pt 2)(2):331–3.

11.         Smidt CR, Unkefer CJ, Houck DR, Rucker RB. Intestinal absorption and tissue distribution of [14C]pyrroloquinoline quinone in mice. Proc Soc Exp Biol Med. 1991 May;197(1):27–31.

12.         Ho JV, Cotruvo JA. A Periplasmic Binding Protein for Pyrroloquinoline Quinone. Biochemistry. 2019 Jun 11;58(23):2665–9.

13.         Mukai K, Ouchi A, Nagaoka S, Nakano M, Ikemoto K. Pyrroloquinoline quinone (PQQ) is reduced to pyrroloquinoline quinol (PQQH2) by vitamin C, and PQQH2 produced is recycled to PQQ by air oxidation in buffer solution at pH 7.4. Biosci Biotechnol Biochem. 2016;80(1):178–87.

14.         Killgore J, Smidt C, Duich L, Romero-Chapman N, Tinker D, Reiser K, et al. Nutritional importance of pyrroloquinoline quinone. Science. 1989 Aug 25;245(4920):850–2.

15.         Steinberg F, Stites TE, Anderson P, Storms D, Chan I, Eghbali S, et al. Pyrroloquinoline quinone improves growth and reproductive performance in mice fed chemically defined diets. Exp Biol Med (Maywood). 2003 Feb;228(2):160–6.

16.         EFSA Panelon Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA), Turck D, Bresson J-L, Burlingame B, Dean T, Fairweather-Tait S, et al. Safety of pyrroloquinoline quinone disodium salt as a novel food pursuant to Regulation (EC)No258/97. EFSA J. 2017 Nov;15(11):e05058.

17.         Liu Z, Sun C, Tao R, Xu X, Xu L, Cheng H, et al. Pyrroloquinoline Quinone Decelerates Rheumatoid Arthritis Progression by Inhibiting Inflammatory Responses and Joint Destruction via Modulating NF-?B and MAPK Pathways. Inflammation. 2016 Feb;39(1):248–56.

18.         Wang Z, Han N, Zhao K, Li Y, Chi Y, Wang B. Protective effects of pyrroloquinoline quinine against oxidative stress-induced cellular senescence and inflammation in human renal tubular epithelial cells via Keap1/Nrf2 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 2019 Jul;72:445–53.

19.         Yamada Y, Kusakari Y, Akaoka M, Watanabe M, Tanihata J, Nishioka N, et al. Thiamine treatment preserves cardiac function against ischemia injury via maintaining mitochondrial size and ATP levels. J Appl Physiol (1985). 2020 Oct 29;

20.         Gutierrez-Mariscal FM, Arenas-de Larriva AP, Limia-Perez L, Romero-Cabrera JL, Yubero-Serrano EM, López-Miranda J. Coenzyme Q10 Supplementation for the Reduction of Oxidative Stress: Clinical Implications in the Treatment of Chronic Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Oct 23;21(21).

21.         Filanovsky K, Haran M, Mirkin V, Braester A, Shevetz O, Stanevsky A, et al. Peripheral Blood Cell Mitochondrial Dysfunction in Myelodysplastic Syndrome Can Be Improved by a Combination of Coenzyme Q10 and Carnitine. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020;12(1):e2020072.

22.         Itoh Y, Hine K, Miura H, Uetake T, Nakano M, Takemura N, et al. Effect of the Antioxidant Supplement Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt (BioPQQTM) on Cognitive Functions. Adv Exp Med Biol. 2016;876:319–25.

23.         Yamada Y, Nishii K, Kuwata K, Nakamichi M, Nakanishi K, Sugimoto A, et al. Effects of pyrroloquinoline quinone and imidazole pyrroloquinoline on biological activities and neural functions. Heliyon [Internet]. 2020 Jan 29 [cited 2020 Oct 20];6(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6994848/

24.         Nakano M, Murayama Y, Hu L, Ikemoto K, Uetake T, Sakatani K. Effects of Antioxidant Supplements (BioPQQTM) on Cerebral Blood Flow and Oxygen Metabolism in the Prefrontal Cortex. Adv Exp Med Biol. 2016;923:215–22.

25.         Ohwada K, Takeda H, Yamazaki M, Isogai H, Nakano M, Shimomura M, et al. Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) Prevents Cognitive Deficit Caused by Oxidative Stress in Rats. J Clin Biochem Nutr. 2008 Jan;42(1):29–34.

26.         Zhou X, Yao Z, Peng Y, Mao S, Xu D, Qin X, et al. PQQ ameliorates D-galactose induced cognitive impairments by reducing glutamate neurotoxicity via the GSK-3ß/Akt signaling pathway in mouse. Scientific Reports. 2018 Jun 11;8(1):8894.

27.         Cardoso S, Carvalho C, Correia SC, Seiça RM, Moreira PI. Alzheimer’s Disease: From Mitochondrial Perturbations to Mitochondrial Medicine. Brain Pathol. 2016;26(5):632–47.

28.         Grimm A, Friedland K, Eckert A. Mitochondrial dysfunction: the missing link between aging and sporadic Alzheimer’s disease. Biogerontology. 2016 Apr;17(2):281–96.

29.         Guo L, Tian J, Du H. Mitochondrial Dysfunction and Synaptic Transmission Failure in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2017;57(4):1071–86.

30.         Sawmiller D, Li S, Mori T, Habib A, Rongo D, Delic V, et al. Beneficial effects of a pyrroloquinolinequinone-containing dietary formulation on motor deficiency, cognitive decline and mitochondrial dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s disease. Heliyon. 2017 Apr;3(4):e00279.

31.         Park J-S, Davis RL, Sue CM. Mitochondrial Dysfunction in Parkinson’s Disease: New Mechanistic Insights and Therapeutic Perspectives. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Apr 3;18(5):21.

32.         Jimenez-Moreno N, Lane JD. Autophagy and Redox Homeostasis in Parkinson’s: A Crucial Balancing Act. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:8865611.

33.         Lu J, Chen S, Shen M, He Q, Zhang Y, Shi Y, et al. Mitochondrial regulation by pyrroloquinoline quinone prevents rotenone-induced neurotoxicity in Parkinson’s disease models. Neurosci Lett. 2018 20;687:104–10.

34.         Qin J, Wu M, Yu S, Gao X, Zhang J, Dong X, et al. Pyrroloquinoline quinone-conferred neuroprotection in rotenone models of Parkinson’s disease. Toxicol Lett. 2015 Nov 4;238(3):70–82.

35.         Kapur J. Role of NMDA receptors in the pathophysiology and treatment of status epilepticus. Epilepsia Open. 2018 Nov 2;3(Suppl Suppl 2):165–8.

36.         Sanchez RM, Wang C, Gardner G, Orlando L, Tauck DL, Rosenberg PA, et al. Novel role for the NMDA receptor redox modulatory site in the pathophysiology of seizures. J Neurosci. 2000 Mar 15;20(6):2409–17.

37.         Eastman CL, D’Ambrosio R, Ganesh T. Modulating neuroinflammation and oxidative stress to prevent epilepsy and improve outcomes after traumatic brain injury. Neuropharmacology. 2020 01;172:107907.

38.         Zhang L, Liu J, Cheng C, Yuan Y, Yu B, Shen A, et al. The neuroprotective effect of pyrroloquinoline quinone on traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2012 Mar 20;29(5):851–64.

39.         Shanan N, GhasemiGharagoz A, Abdel-Kader R, Breitinger H-G. The effect of Pyrroloquinoline quinone and Resveratrol on the Survival and Regeneration of Cerebellar Granular Neurons. Neurosci Lett. 2019 16;694:192–7.

40.         Hirakawa A, Shimizu K, Fukumitsu H, Furukawa S. Pyrroloquinoline quinone attenuates iNOS gene expression in the injured spinal cord. Biochem Biophys Res Commun. 2009 Jan 9;378(2):308–12.

41.         Luo L, Gan L, Liu Y, Tian W, Tong Z, Wang X, et al. Construction of nerve guide conduits from cellulose/soy protein composite membranes combined with Schwann cells and pyrroloquinoline quinone for the repair of peripheral nerve defect. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Feb 20;457(4):507–13.

42.         He K, Nukada H, Urakami T, Murphy MP. Antioxidant and pro-oxidant properties of pyrroloquinoline quinone (PQQ): implications for its function in biological systems. Biochemical Pharmacology. 2003;65(1):67–74.

43.         Azizi A, Azizi S, Heshmatian B, Amini K. Improvement of functional recovery of transected peripheral nerve by means of chitosan grafts filled with vitamin E, pyrroloquinoline quinone and their combination. Int J Surg. 2014;12(5):76–82.

44.         Gong D, Geng C, Jiang L, Aoki Y, Nakano M, Zhong L. Effect of pyrroloquinoline quinone on neuropathic pain following chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats. Eur J Pharmacol. 2012 Dec 15;697(1–3):53–8.

45.         Ebeling MC, Polanco JR, Qu J, Tu C, Montezuma SR, Ferrington DA. Improving retinal mitochondrial function as a treatment for age-related macular degeneration. Redox Biol. 2020;34:101552.

46.         Ma W, Zhang R, Huang Z, Zhang Q, Xie X, Yang X, et al. PQQ ameliorates skeletal muscle atrophy, mitophagy and fiber type transition induced by denervation via inhibition of the inflammatory signaling pathways. Ann Transl Med. 2019 Sep;7(18):440.

47.         Qiu J, Fang Q, Xu T, Wu C, Xu L, Wang L, et al. Mechanistic Role of Reactive Oxygen Species and Therapeutic Potential of Antioxidants in Denervation- or Fasting-Induced Skeletal Muscle Atrophy. Front Physiol [Internet]. 2018 Mar 14 [cited 2019 Sep 30];9. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5861206/

48.         Xu T, Yang X, Wu C, Qiu J, Fang Q, Wang L, et al. Pyrroloquinoline quinone attenuates cachexia-induced muscle atrophy via suppression of reactive oxygen species. J Thorac Dis. 2018 May;10(5):2752–9.

49.         Lu H, Shen J, Song X, Ge J, Cai R, Dai A, et al. Protective Effect of Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) in Rat Model of Intracerebral Hemorrhage. Cell Mol Neurobiol. 2015 Oct;35(7):921–30.

50.         Kumar N, Kar A. Pyrroloquinoline quinone (PQQ) has potential to ameliorate streptozotocin-induced diabetes mellitus and oxidative stress in mice: A histopathological and biochemical study. Chem Biol Interact. 2015 Oct 5;240:278–90.

51.         Nakano M, Kawasaki Y, Suzuki N, Takara T. Effects of Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt Intake on the Serum Cholesterol Levels of Healthy Japanese Adults. Journal of nutritional science and vitaminology. 2015 Aug 3;61:233–40.

52.         Pais R, Charlotte F, Fedchuk L, Bedossa P, Lebray P, Poynard T, et al. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J Hepatol. 2013 Sep;59(3):550–6.

53.         Wong VW-S, Wong GL-H, Choi PC-L, Chan AW-H, Li MK-P, Chan H-Y, et al. Disease progression of non-alcoholic fatty liver disease: a prospective study with paired liver biopsies at 3 years. Gut. 2010 Jul;59(7):969–74.

54.         Watson RR. Dietary interventions in liver disease: foods, nutrients and dietary supplements. 1st edition. San Diego, CA: Elsevier; 2018.

55.         Jonscher KR, Stewart MS, Alfonso-Garcia A, DeFelice BC, Wang XX, Luo Y, et al. Early PQQ supplementation has persistent long-term protective effects on developmental programming of hepatic lipotoxicity and inflammation in obese mice. FASEB J. 2017;31(4):1434–48.

56.         Huang Y, Chen N, Miao D. Effect and mechanism of pyrroloquinoline quinone on anti-osteoporosis in Bmi-1 knockout mice-Anti-oxidant effect of pyrroloquinoline quinone. Am J Transl Res. 2017;9(10):4361–74.

57.         Geng Q, Gao H, Yang R, Guo K, Miao D. Pyrroloquinoline Quinone Prevents Estrogen Deficiency-Induced Osteoporosis by Inhibiting Oxidative Stress and Osteocyte Senescence. Int J Biol Sci. 2019;15(1):58–68.

58.         Wu X, Li J, Zhang H, Wang H, Yin G, Miao D. Pyrroloquinoline quinone prevents testosterone deficiency-induced osteoporosis by stimulating osteoblastic bone formation and inhibiting osteoclastic bone resorption. Am J Transl Res. 2017;9(3):1230–42.

59.         Yang L, Rong Z, Zeng M, Cao Y, Gong X, Lin L, et al. Pyrroloquinoline quinone protects nucleus pulposus cells from hydrogen peroxide-induced apoptosis by inhibiting the mitochondria-mediated pathway. Eur Spine J. 2015 Aug;24(8):1702–10.

60.         Tao R, Wang S, Xia X, Wang Y, Cao Y, Huang Y, et al. Pyrroloquinoline Quinone Slows Down the Progression of Osteoarthritis by Inhibiting Nitric Oxide Production and Metalloproteinase Synthesis. Inflammation. 2015 Aug;38(4):1546–55.

61.         Qin R, Sun J, Wu J, Chen L. Pyrroloquinoline quinone prevents knee osteoarthritis by inhibiting oxidative stress and chondrocyte senescence. Am J Transl Res. 2019;11(3):1460–72.

62.         Nakano M, Kamimura A, Watanabe F, Kamiya T, Watanabe D, Yamamoto E, et al. Effects of Orally Administered Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Dry Skin Conditions in Mice and Healthy Female Subjects. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2015;61(3):241–6.

63.         Liang C, Zhang X, Wang W, Song Y, Jia X. A subchronic oral toxicity study on pyrroloquinoline quinone (PQQ) disodium salt in rats. Food and Chemical Toxicology. 2015 Jan;75:146–50.

64.         Granata C, Jamnick NA, Bishop DJ. Principles of Exercise Prescription, and How They Influence Exercise-Induced Changes of Transcription Factors and Other Regulators of Mitochondrial Biogenesis. Sports Med. 2018;48(7):1541–59.

65.         Hwang P, Willoughby DS. Mechanisms Behind Pyrroloquinoline Quinone Supplementation on Skeletal Muscle Mitochondrial Biogenesis: Possible Synergistic Effects with Exercise. Journal of the American College of Nutrition. 2018 Nov 17;37(8):738–48.

66.         Ouchi A, Ikemoto K, Nakano M, Nagaoka S-I, Mukai K. Kinetic study of aroxyl radical scavenging and a-tocopheroxyl regeneration rates of pyrroloquinolinequinol (PQQH2, a reduced form of pyrroloquinolinequinone) in dimethyl sulfoxide solution: finding of synergistic effect on the reaction rate due to the coexistence of a-tocopherol and PQQH2. J Agric Food Chem. 2013 Nov 20;61(46):11048–60.

67.         Zhao L, Gong N, Liu M, Pan X, Sang S, Sun X, et al. Beneficial synergistic effects of microdose lithium with pyrroloquinoline quinone in an Alzheimer’s disease mouse model. Neurobiology of Aging. 2014 Dec 1;35(12):2736–45.