Vitamine K (K1 en K2)

Vitamine K is een vetoplosbaar vitamine dat essentieel is voor een optimale lichaamsfunctie. Lang is gedacht dat vitamine K uitsluitend belangrijk was voor de bloedstolling, maar met het ontdekken van andere isovormen van vitamine K kwamen ook andere functies aan het licht. Zo activeert vitamine K de vorming van sterk calcium-bindende eiwitten die bijdragen aan een normale bloedstolling, maar ook aan de instandhouding van normale botten en het behoud van gezonde bloedvaten. Vitamine K1 (fylloquinon) is veruit de overheersende vorm van vitamine K in voeding en komt voornamelijk voor in groene bladgroenten. Het is echter relatief slecht opneembaar. Vitamine K2 (menaquinon) wordt gesynthetiseerd door bacteriën en wordt voornamelijk aangetroffen in voedsel waar bacteriën deel uitmaken van het productieproces, zoals natto (sojagerecht uit Japan) en vlees en zuivelproducten zoals harde kazen. Vitamine K tekorten komen vaak voor en kunnen ontstaan door een inadequate inname, inadequate aanmaak of verstoring in de vitamine K recycling. Op de korte termijn kunnen stollingsstoornissen zoals langere bloedingstijd, blauwe plekken en bloedneus optreden. Op de lange termijn kan een tekort leiden tot vaatwandproblemen en osteoporose. Extra vitamine K wordt geadviseerd voor pasgeborenen en kan ook effectief zijn bij: kinderen en adolescenten in de groei, ouderen, osteoporose, botfracturen, hart- en vaatziekten, diabetes mellitus, obesitas, chronische nierziekten, inflammatoire darmziekten, neurologische aandoeningen en COVID-19. Een optimale vitamine K1 en K2 status is essentieel in het handhaven van onze fysiologische processen, zoals bloedstolling, botstofwisseling en vaatwandbiologie en ter voorkoming van ziekten.

Zowel vitamine K1 als K2 werken beide als cofactor voor het enzym gamma-glutamylcarboxylase, dat tijdens eiwitsynthese in sommige eiwitten glutaminezuur (Glu) omzet in gammacarboxy-glutaminezuur, ofwel Gla. Door de introductie van Gla -groepen in de vitamine K-afhankelijke eiwitten verkrijgen de eiwitten hun biologische activiteit. Ondergecarboxyleerde Glu-eiwitten zijn inactief. De Gla-eiwitten hebben een sterk calcium-bindend domein, waardoor ze kunnen binden aan een calciumhoudende (bot) matrix en aan negatieve fosfolipidemembranen van bloedplaatjes. Vitamine K is daarmee onmisbaar voor een goed verloop van de vorming van botten en de bloedstollingscascade.

De belangrijkste vitamine-K-afhankelijke Gla-eiwitten zijn:
- Stollingsfactoren II (protrombine), VII, IX en X en de anticoagulanten proteïne C, proteïne S en proteïne Z, die allemaal in de lever worden gemaakt.
- Osteocalcine, een eiwit dat hoofdzakelijk in osteoblasten wordt geproduceerd. Gecarboxyleerd osteocalcine is het belangrijkste eiwit (na collageen) dat bij de botaanmaak in de botmatrix wordt ingebouwd en is daarmee essentieel voor sterke botten en tanden. Een klein deel komt in de circulatie terecht.
- MGP (matrix Gla proteïne), een eiwit dat in zachte weefsels wordt gemaakt, zoals kraakbeen, bloedvaten, nieren, longen en milt. Door het binden van calcium helpt MGP bij het soepel en elastisch houden van de vaatwand, het gewrichtskraakbeen en andere zachte weefsels in het lichaam.

Gas6 (growth arrest-specific gene 6 protein) is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt gemaakt door onder meer leukocyten en endotheelcellen in reactie op beschadiging (Tjwa, 2008). Gas6 reguleert cellulaire processen zoals celdeling, celdifferentiatie en celmigratie en beschermt cellen tegen apoptose. Het is betrokken bij ontstekings- en herstelprocessen (Silaghi, 2019).

Gla-rijk proteïne (GRP), een eiwit dat betrokken is bij de remming van articulaire en cardiovasculaire calcificaties. Het wordt voornamelijk aangetroffen in de huid, botten, vaatwand en kraakbeen, waar het functioneert als calcificatieremmer (Viegas, 2015).

Vitamine K1 is voornamelijk in de lever betrokken bij het activeren van stollingseiwitten en de anticoagulanten.

Vitamine K2 wordt meer de circulatie ingebracht en werkt voornamelijk buiten de lever in het activeren van de extra-hepatische vitamine K-afhankelijke eiwitten osteocalcine en MGP. Samen met vitamine D is vitamine K2 belangrijk in de botaanmaak. Vitamine D stimuleert de synthese van osteocalcine en verhoogt de beschikbaarheid van calcium. Vitamine K2 zorgt vervolgens voor de carboxylering (activatie) van osteocalcine, waarna het kan binden aan hydroxyapatiet voor afzetting in botweefsel. Vitamine K2 verbetert de botkwaliteit niet alleen door het activeren van osteocalcine, het stimuleert ook de vorming van (botopbouwende) osteoblasten en remt de vorming van (botafbrekende) osteoclasten door het onderdrukken van nuclear factor kappa-B (NF-?B) activering (Yamaguchi, 2011). NF-?B is een eiwitcomplex dat de transcriptie van DNA, cytokineproductie en celoverleving reguleert. Het speelt een belangrijke rol in het reguleren van de immuunrespons bij infectie. Toename van de expressie van NF-?B is geassocieerd met (chronische) inflammatoire ziekten, auto-immuunziekten en kanker (Park, 2016).

De laatste jaren is er veel meer inzicht gekomen in de rol van vitamine K2 in vaatwandbiologie. In zachte weefsels is het vitamine-K afhankelijke MGP nodig voor een optimale kwaliteit van elastine en collageen. Vitamine K werkt hierin synergistisch met vitamine D; vitamine D stimuleert de productie van MGP en vitamine K zorgt voor de activatie van MGP (Van Ballegooijen, 2017; Kidd, 2010). Geactiveerd MGP bindt calcium, waardoor afzetting van calcium in bloedvaten en zachte weefsels wordt geremd. Een vitamine K2-suppletie studie laat zien dat vitamine K2 (MK-7) vaatwandverkalking kan voorkomen, maar ook de elasticiteit van verstijfde bloedvaten kan herstellen (Knapen, 2015). Naast het activeren van MGP kan vitamine K2 de bloedvaten gezond houden door de cholesterolspiegel te verlagen en plaquevorming via Gas6 te remmen (van der Meer, 2014).

Een review beschrijft dat osteocalcine in staat is het energiemetabolisme van het lichaam te reguleren via het verhogen van de insulinesecretie van bètacellen in de pancreas en het verhogen van de insulinegevoeligheid in perifere weefsels (Lin, 2018). Het is ook mogelijk dat vitamine K rechtstreeks invloed heeft op insulinegevoeligheid en glycemische status door een anti-inflammatoir effect (Ho, 2020). Er lijkt een causale rol weggelegd voor osteocalcine in verlaging van het risico op diabetes en cardiovasculaire aandoeningen, maar goede interventiestudies ontbreken nog.

Vitamine K heeft een rol in regulering van hemostase en inflammatoire processen via activatie van tyrosine kinases receptoren (TAM) via Gas6 (van der Meer, 2014). Het heeft bovendien een anti-inflammatoire werking door het antagoneren van NF-?B signalering (Shioi, 2020).

De vitamine K-afhankelijke Gla-eiwitten Gas6 en proteïne S blijken beiden gekoppeld aan de hersenen. Hoewel ze niet direct in verband worden gebracht met cognitie, kan hun rol in celsignalering in neuronen (zowel Gas6 als proteïne S), de gliacellen (Gas6) en antitrombotische activiteit (proteïne S) invloed kunnen hebben op cognitieve processen. Vitamine K speelt bovendien een rol in de synthese van een groep van complexe (membraan)lipiden, ook wel sfingolipiden genoemd. Een afwijkende sfingolipidenstofwisseling speelt vermoedelijk een rol bij de pathogenese van leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals neurodegeneratieve aandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen en diabetes (Ferland, 2012).

Daarnaast suggereren studies dat vitamine K een rol heeft als antioxidant. Vitamine K is in staat celmembranen te beschermen tegen lipideperoxidatie, een proces dat kan resulteren in celbeschadiging. Zowel vitamine K1 als K2 voorkomen oxidatieve stress in neuronen en oligodendrocyten (een soort gliacellen) (Halder, 2019).

Natuurlijk vitamine K komt voor in 2 vormen: vitamine K1 (fylloquinon) en vitamine K2 (menaquinon, afgekort MK) (Halder, 2019). Vitamine K1 is veruit de overheersende vorm van vitamine K in de voeding. Het komt vooral voor in groene bladgroenten zoals spinazie, broccoli, peterselie, sla en kool en groene thee en algen. In bladgroente is het zeer sterk gebonden aan chlorofyl. Het lichaam kan slechts een klein deel vrijmaken uit de plant, waarmee vitamine K1 relatief slecht opneembaar is.

Vitamine K2 wordt gesynthetiseerd door bacteriën en wordt voornamelijk aangetroffen in voedsel waar bacteriën deel uitmaken van het productieproces (Beulens, 2013). De voornaamste bronnen van vitamine K2 zijn gefermenteerde producten zoals natto (Japans gerecht: sojabonen gefermenteerd met Bacillus subtilis), vlees en zuivelproducten zoals harde kazen. Er bestaan verschillende MK vormen van vitamine K2, de bekendste zijn MK4 en MK7. De verschillende MK-vormen onderscheiden zich van elkaar door de lengte van de zijketen. De meest natuurlijke en effectieve vorm is MK-7 die geproduceerd wordt door fermentatie. Vitamine K2 (MK-7) heeft een veel hogere biologische beschikbaarheid dan vitamine K1, maar ook dan andere vormen van K2 (zoals MK-4, MK-6 en MK-9).

In beperkte mate wordt vitamine K2 door onze darmbacteriën E. Coli en Bacteroïdes fragile in het ileum (dunne darm) en colon (dikke darm) geproduceerd (Ramotar, 1984). Toch wordt aangenomen dat zelfs kleine hoeveelheden vitamine K2 die zijn geproduceerd door darmbacteriën een aanzienlijke invloed kunnen hebben op de gezondheid. Ook de diversiteit van de darmmicrobiota is hierin belangrijk (Altves, 2020). Een studie met patiënten met de ziekte van Crohn suggereert dat een afname in diversiteit van de darmmicrobiota kan leiden tot een daling van de vitamine K-productie (Wagatsuma, 2019).

Vitamine K wordt door enterocyten in de dunne darm voor 20-60% opgenomen met behulp van galzouten en vervolgens verpakt in chylomicronen die in staat zijn vetten vanuit de darm via lymfe en bloed te vervoeren naar de rest van het lichaam. Chylomicronen worden opgenomen in de lever.  Zowel vitamine K1 als vitamine K2 bereiken de lever goed. Vitamine K1 accumuleert grotendeels in de lever, terwijl vitamine K2 meer de circulatie in wordt gebracht waar het beschikbaar is voor opname door extra-hepatische weefsels zoals bot en vaten.

Structurele verschillen tussen vitamine K1 en K2 hebben invloed op de mate van absorptie en opname door het doelwitweefsel (Halder, 2019). Vitamine K2 (MK7) wordt het meest efficiënt opgenomen en heeft de hoogste biologische beschikbaarheid. Zowel vitamine K1 als MK7 worden binnen 2 uur na inname opgenomen, maar de postprandiale serum concentratie (na de maaltijd) blijkt voor vitamine K2 (MK7) 10 keer zo hoog als voor vitamine K1. Vitamine K2 heeft over het algemeen een langere half-waardetijd in de circulatie in vergelijking met vitamine K1, waardoor het langer beschikbaar blijft voor opname in extrahepatische weefsels (Halder, 2019). 

Ondanks dat vitamine K een vetoplosbare vitamine is, is de opslag in ons lichaam vrij beperkt. Vitamine K wordt uitgescheiden via urine of feces, afhankelijk van de hoeveelheid die aanwezig is in de voeding (Natural Medicines).

Vitamine K heeft lipofiele eigenschappen en accumuleert in vetweefsel. Mensen met een verhoogd vetpercentage (obesitas) hebben daardoor mogelijk een grotere kans op een functioneel vitamine K-tekort (Shea, 2010).

We slaan niet veel vitamine K in ons lichaam op en daardoor is dagelijkse toevoer via de voeding belangrijk. Inname van vitamine K-rijke voedingsmiddelen en een optimaal functionerend darmsysteem en darmmicrobiota zijn hierin belangrijke factoren.

Vitamine K behoefte

Vitamine K is onmisbaar voor onze bloedstolling en botgezondheid en het belang van een voldoende hoge spiegel is daarmee groot. Mogelijk heeft het al vroeg in de evolutie een rol gehad in het ontstaan van gewervelde dieren.  In Nederland is door de Gezondheidsraad de adequate inname van vitamine K1 vastgesteld op 70 microgram per dag (Gezondheidsraad, 2018). Dit is echter gebaseerd op de functie van vitamine K in een optimale bloedstolling, maar laat alle andere functies van vitamine K buiten beschouwing. Uit analyse van het RIVM over de periode 2007-2012 blijkt dat de mediane inname van vitamine K 100 mcg/dag was voor volwassen vrouwen en 117 mcg/dag voor volwassen mannen. Voor kinderen lagen de mediane waarden iets lager (62 mcg/dag voor meisjes en 72 mcg/dag voor jongens) (RIVM, 2016). Dit suggereert een adequate inname. Echter, een vitamine K-inname die ook voorziet in maximale extra-hepatische activatie van vitamineK-afhankelijke eiwitten, bedraagt naar schatting >500 mcg vitamine K (K1 en K2) per dag voor gezonde volwassenen (Linus Pauling Institute, 2014). Dit impliceert dat de meeste Nederlanders een te lage inname hebben en baat hebben bij extra vitamine K.

Vitamine K tekorten

Een vitamine K tekort kan ontstaan bij een inadequate inname (Riphagen, 2017), aanmaak (Ramotar, 1984) of verstoring in de vitamine K recycling (Kaesler, 2014). Vitamine K1 en K2 worden allereerst in de lever verbruikt voor de carboxylering van stollingsfactoren. Het kan zijn dat dit proces normaal verloopt, maar er onvoldoende vitamine K overblijft voor de activering van vitamine-K afhankelijke eiwitten, zoals osteocalcine en MGP in extra-hepatische weefsels (Theuwissen, 2012). Verhoogde serumconcentraties van ondergecarboxyleerde vitamine-K afhankelijke eiwitten worden geassocieerd met een subklinisch vitamine K-tekort. Dit is een tekort aan vitamine K dat zich niet acuut uit in klinische verschijnselen, maar vermoedelijk een rol speelt bij diverse chronische aandoeningen.

Uit een recent onderzoek blijkt dat maar liefst 1 op de 3 mensen vitamine K-insufficiënt blijkt te zijn (Riphagen, 2017). De prevalentie van vitamine K insufficiëntie was nog hoger (48%) bij ouderen en patiënten met chronische aandoeningen, zoals diabetes mellitus type 2, hypertensie, nierziekten en hart- en vaatziekten. In dit onderzoek werd de plasma waarde van ondergecarboxyleerd MGP (dp-ucMGP) als indicatieve maat gebruikt voor vitamine K-insufficiëntie, waarbij dp-ucMGP > 500 pmol/l duidt op een vitamine K tekort. Hoe minder vitamine K, hoe minder MGP kan worden omgezet naar de actieve vorm. 

Symptomen van een vitamine K- tekort zijn stollingsstoornissen, zoals een langere bloedingstijd, spontane bloedingen, blauwe plekken, bloedneus, menorragie en hematurie. Op de langere termijn kan afname van elasticiteit van de bloedvaten en osteoporose optreden (zie hiervoor ook sectie VIII Toepassingen).

Risicogroepen voor tekorten zijn pasgeborenen, mensen met malabsorptiesyndromen of chronische aandoeningen en mensen die bepaalde medicatie gebruiken (bijvoorbeeld langdurig antibioticagebruik en anticoagulantia die vitamine K antagoneren). Voornamelijk in postmenopauzale vrouwen wordt een lage vitamine K status geassocieerd met een verminderde botmassa en een verhoogd risico op fracturen (Schwalfenberg, 2017).

Als de inname en aanmaak van vitamine K tekortschiet kan suppletie uitkomst bieden. Zowel vitamine K1 als vitamine K2 blijken onmisbaar voor het lichaam en vervullen verschillende functies (Halder, 2019). 

Een supplement met zowel vitamine K1 als vitamine K2 blijkt het meest geschikt om de voeding mee aan te vullen. Menaquinon-7 (MK7) is de best opneembare en meest bioactieve vorm van vitamine K2. Vitamine D3 kan bovendien ondersteunend werken in een supplement met vitamine K1 en K2 omdat het de opname van calcium bevordert en daarmee de werking van vitamine K2 in het versterken van bot ondersteunt. De opname van vitamine K wordt bevorderd door het supplement in te nemen tijdens of vlak na een vetrijke maaltijd.

Vitamine K suppletie kan ingezet worden ter preventie of behandeling van een vitamine K tekort. Hieronder worden specifieke toepassingen voor vitamine K suppletie verder toegelicht inclusief wetenschappelijke onderbouwing.

Preventieve suppletie bij pasgeborenen

Pasgeboren baby's kunnen een tekort hebben aan vitamine K, omdat ze tijdens de zwangerschap te weinig binnenkrijgen. Vitamine K kan het ongeboren kind niet bereiken via de placenta, waardoor het kind geen voorraad kan opslaan. Bovendien heeft de baby nog onvoldoende darmbacteriën om voldoende vitamine K zelf aan te maken. Pasgeborenen hebben kans op ernstige bloedingen en krijgen daarom kort na de geboorte eenmalig 1000 mcg oraal toegediend. Geadviseerd wordt, als het kind borstvoeding krijgt, vanaf week 1 tot en met week 12 dagelijks 150 mcg vitamine K1 in druppelvorm toe te dienen. In flesvoeding zit al voldoende vitamine K (Voedingscentrum).

Kinderen en adolescenten in de groei

Veel gezonde Nederlandse kinderen tussen de 6 en 18 jaar hebben een hogere serumspiegel van ondergecarboxyleerd osteocalcine (ucOC) en een hoger ucOC/cOC ratio dan volwassenen, met name tijdens de groeispurt (van Summeren, 2007). Dit impliceert een te lage vitamine K-status. In een Nederlandse placebogecontroleerde studie met 55 gezonde prepuberale kinderen leidde suppletie met vitamine K2 (45 mcg MK-7 per dag gedurende 8 weken) tot significante verbetering van de ucOC/cOC ratio en vitamine K-status (van Summeren, 2009). Bij gezonde meisjes van 11 en 12 jaar is een betere vitamine K-status geassocieerd met een hogere botmineraaldichtheid (O’Connor, 2007). In een observationele studie met ruim 300 gezonde prepuberale kinderen (gemiddeld 11,2 jaar) leidde een betere vitamine K-status over een periode van twee jaar tot een significant sterkere toename van botmassa en totale botmineraalgehalte (van Summeren, 2008). Tot het bereiken van de piekbotmassa (de maximale hoeveelheid bot) rond de leeftijd van dertig, is de botaanmaak groter dan de botafbraak. Daarna neemt de botmassa geleidelijk af. Een hoge piekbotmassa verkleint de kans op osteoporose en fracturen op latere leeftijd. Een optimale vitamine K-status tijdens de groei kan daar significant aan bijdragen.Recente studies benadrukken dat naast vitamine K, ook vitamine D, calcium, een actieve leefstijl en gezonde voeding bijdragen aan een gezond skelet en het voorkomen van, zogenoemde lage-energie, botbreuken bij kinderen of adolescenten in de groei (Popko, 2018).

Ouderen

Ouderen hebben in het algemeen meer vitamine K nodig vanwege de versnelde botturnover om botfracturen te voorkomen (Finnes, 2016). Uit een Japanse studie onder mannen van 65 jaar en ouder blijkt een hogere inname van vitamine K2 uit voeding (hoofdzakelijk natto) geassocieerd was met een significant hogere botmineraaldichtheid en een lagere spiegel van ondergecarboxyleerd  osteocalcine (Fujita, 2012).

Daarnaast berusten problemen die ontstaan bij het ouder worden mogelijk op het principe van de triage-theorie (McCann, 2009). Deze theorie is gebaseerd op een in vivo onderzoek dat is uitgevoerd in proefdieren waarin onderzoekers verschillende vitamine-K-afhankelijke enzymsystemen konden uitschakelen. Vijf vitamine K-afhankelijke eiwitten, betrokken bij de bloedstolling, bleken essentieel om te kunnen overleven. Als andere vitamine K-afhankelijke eiwitten werden uitgeschakeld (waaronder osteocalcine en MGP), ontwikkelden de proefdieren chronische aandoeningen, zoals vasculaire calcificatie, botontkalking en nieraandoeningen. Mogelijk geeft het lichaam bij schaarste prioriteit aan processen die op de korte termijn van belang zijn ten koste van processen die de gezondheid op de langere termijn beschermen (McCann, 2009).

(Preventie) osteoporose en botfracturen

Met name bij postmenopauzale vrouwen wordt een verhoogde ondergecarboxyleerde vorm van osteocalcine geassocieerd met osteoporose (verminderde botmineraaldichtheid en verstoring van de botmicroarchitectuur) en een verhoogd risico op (heup)fracturen (Schwalfenberg, 2017). Overigens, ook in jonge en gezonde vrouwen lijkt de concentratie ondergecarboxyleerd osteocalcine omgekeerd evenredig te zijn met de botmineraaldichtheid (Kim, 2010).

Diverse interventiestudies laten zien dat suppletie met vitamine K de botkwaliteit kan verbeteren. Een placebo-gecontroleerd onderzoek met een studieduur van 3 jaar in 244 gezonde postmenopauzale vrouwen liet zien dat vitamine K2 suppletie (MK-7, 180 mcg per dag) de serum vitamine K-status verhoogt en leeftijdsafhankelijke achteruitgang in botmineraaldichtheid tegen gaat (Knapen, 2013). Het levenslange risico op het krijgen van ten minste één fractuur door postmenopauzale vrouwen werd met 25% verminderd bij dagelijks gebruik van 800 IE vitamine D, 45 mcg vitamine K2 en 1200 mg calcium (Gajic-Veljanoski, 2012).

Verschillende wetenschappelijke studies benadrukken hierin het belang van zowel vitamine K als vitamine D suppletie voor het bereiken van een optimale botmineraaldichtheid en het verkleinen van de kans op botbreuken (Van Ballegooijen, 2017; Je, 2011). Vitamine D stimuleert immers de synthese van osteocalcine, waarna vitamine K2 zorgt draagt voor het inbouwen van osteocalcine in de botmatrix.

(Preventie) hart- en vaatziekten

Vasculaire calcificatie is een actief proces dat leidt tot hart- en vaatziekten. Het vitamine K-afhankelijke eiwit MGP in zijn gecarboxyleerde vorm bindt calcium en zorgt ervoor dat elastine en collagene vezels in de vaatwand niet verkalken. MGP is de krachtigste natuurlijke calcificatieremmer die in het menselijk lichaam wordt aangetroffen. Een tekort aan vitamine K2 resulteert in een hogere serumconcentratie ondergecarboxyleerd (inactief) MGP (dp-ucMGP) en wordt geassocieerd met een hoger risico op hart- en vaatziekten (Roumeliotis, 2019).

Uit een grote cohortstudie onder 16.057 postmenopauzale vrouwen die ruim 8 jaar werden gevolgd blijkt een significante associatie tussen de inname van vitamine K2 (met name MK-7, MK-8 en MK-9) en de kans op coronaire hartziekte. Het risico op coronaire hartziekte daalde met 9% per 10 mcg/dag vitamine K2-inname (Gast, 2009). Er bleek geen verband tussen vitamine K1 en coronaire hartziekte.

Een interventiestudie in 244 gezonde postmenopauzale vrouwen laat zien dat vitamine K2 suppletie (MK-7, 180 mcg per dag gedurende 3 jaar) geassocieerd was met een 50% reductie in dp-ucMGP en een verbetering van de elasticiteit van verstijfde bloedvaten in tegenstelling tot placebo (Knapen, 2015). Dit impliceert een oorzakelijke verband tussen vitamine K en hart- en vaatziekten (Roumeliotis, 2019). Vitamine K2 blijkt meer dan vitamine K1 effectief en gunstig ten aanzien van het voorkomen van hart- en vaatziekten (Geleijnse, 2004).

Naast vitamine K is een goede vitamine D-status essentieel voor het behoud van de elasticiteit van bloedvaten en het voorkomen van vasculaire calcificatie. Samen activeren ze MGP dat in de vaatwand wordt gemaakt, waardoor calciumafzetting en plaquevorming voorkomen wordt (Kidd, 2010). Beide vitamines zijn nodig voor een optimale werking van MGP in de vaatwand (Tsugawa, 2015; Van Ballegooijen, 2017).

Een recente studie in >4500 deelnemers (mediane leeftijd 52,6 jaar) die 14 jaar gevolgd werden laat bovendien zien dat een gecombineerde lage vitamine D- en K-status in verband worden gebracht met een verhoogd risico op overall overlijden en mogelijk met een verhoogd risico op overlijden ten gevolge van hart- en vaatziekten (Van Ballegooijen, 2020). Een dergelijk effect werd ook gezien in een ouderenpopulatie (gemiddelde leeftijd 70 jaar) die 17 jaar gevolgd werd; een gecombineerde lage vitamine D- en K-status werd geassocieerd met een 64% hoger risico op overlijden en cardiovasculaire afwijkingen (Dal Canto, 2020).

Diabetes mellitus en obesitas

Vitamine K is verantwoordelijk voor de activering (carboxylering) van osteocalcine. Osteocalcine heeft naast een rol in de botopbouw, mogelijk ook een rol in de bloedglucosehuishouding door verbetering van de insulinegevoeligheid en insulineproductie.

Diabetes mellitus patiënten blijken baat te hebben bij suppletie van vitamine K (Li, 2018). Een grote prospectieve studie in meer dan 30.000 Nederlandse volwassen mannen en vrouwen laat zien dat zowel inname van vitamine K1 als K2 bijdragen aan het reduceren van het risico op diabetes. Een inname van 10 mcg extra vitamine K2 per dag reduceert het risico op diabetes met 7% (Beulens, 2010). Vitamine K2 activeert osteocalcine, waarvan in vitro is aangetoond dat het de proliferatie van bètacellen in de alvleesklier bevordert die betrokken zijn bij insulineproductie (Hussein, 2018). Suppletie met vitamine D (1000 IE), die de osteocalcine productie stimuleert, heeft daarbij een additief effect en verbetert samen met vitamine K2 suppletie (100 mcg) de insulinegevoeligheid, blijkt uit een recente studie in 40 diabetes type 2 patiënten (Aguayo-Ruiz, 2020). Ook adiponectine, een hormoon dat door vetcellen wordt geproduceerd, neemt toe na vitamine K suppletie wat de insuline-gevoeligheid verbetert. Het precieze mechanisme wordt nog onderzocht, maar verondersteld wordt dat osteocalcine samen met leptine en adiponectine een rol spelen in het glucosemetabolisme (Li, 2018). In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met diabetes patiënten met overgewicht blijkt bovendien dat vitamine K een gunstig effect kan hebben op de vaatwand. Co-suppletie van vitamine K (MK-7), vitamine D en calcium leidde tot vermindering van vaatwanddikte en verbeterde metabole status bij diabetes patiënten die reeds een verdikte carotis intima media (als maat voor atherosclerose) hadden ontwikkeld (Asemi, 2016). 

Obesitas wordt in verband gebracht met lage vitamine K spiegels. Obese mensen met veel adipocyten slaan namelijk vitamine K op in hun vetcellen, waardoor de biologische beschikbaarheid daalt (Shea, 2010). Functioneel vitamine K lijkt juist belangrijk in het remmen van adipogenese: de vorming van vetcellen (Takeuchi, 2000). In een recente studie in 214 gezonde, postmenopauzale vrouwen zorgde vitamine K2 suppletie (dagelijks 180 mcg, gedurende 3 jaar) voor een toename van adiponectine (dat beschermend werkt) en een afname van gewicht en abdominaal en visceraal vet (Knapen, 2018).    

Chronische nierziekten

Patiënten met chronische nierziekten hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van calcificaties in de vaatwand en gerelateerde ziekten, mogelijk als gevolg van verhoogde dp-ucMGP waarden (Kurnatowska, 2016). Gedacht wordt dat een lage vitamine K status ten grondslag ligt aan calcificaties en steenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie achteruit gaat (Shilaghi, 2019).

Vitamine K-suppletie bij mensen met een chronische nierziekte die hemodialyse ondergaan kan de nierfunctie verbeteren. Suppletie met 360 mcg, 720 mcg of 1080 mcg MK-7 (3 keer per week, gedurende 8 weken) resulteerde in een dosisafhankelijke daling van de dp-ucMGP spiegels: 17%, 33% en 46% respectievelijk (Caluwé, 2014). Een andere studie in hemodialysepatiënten liet een dp-ucMGP daling zien van 77% en 93% na MK-7 suppletie met respectievelijk 135 mcg en 360 mcg (dagelijks gedurende 6 weken) (Westenfeld, 2012). Uit de interventiestudies zal moeten blijken of vitamine K2-suppletie bij hemodialysepatiënten leidt tot significante afname van calcificaties in de vaten. Ook in de algemene populatie kan vitamine K2 suppletie bijdragen aan het verbeteren van de nierfunctie door de glomerulaire filtratiesnelheid te verbeteren (Wei, 2016).

Inflammatoire darmziekten

Mensen met de chronische inflammatoire darmziekten hebben mogelijk een verstoorde absorptie van vitamine K (Wagatsuma, 2019). Dit vitamine K tekort ligt mogelijk ten grondslag aan de grotere kans die ze hebben op het ontwikkelen van osteopenie (verminderde botmineraaldichtheid) en daarna osteoporose. Uit een wetenschappelijke studie blijkt dat patiënten met de ziekte van Crohn, vergeleken met gezonde controles en patiënten met ulceratieve colitis, een significant hogere serumspiegel van ondergecarboxyleerd osteocalcine hadden, hetgeen een vitamine K-tekort impliceert (Nakajima, 2011). Interventiestudies moeten het effect van vitamine K nog uitwijzen.

Neurologische aandoeningen

Vitamine K speelt mogelijk een rol in de hersenen via de Gla-eiwitten Gas6 (dat celgroei en apoptose reguleert) en proteïne S (dat de bloed-hersenbarrière beschermt) en via de synthese van sfingolipiden (belangrijke bestanddelen van myeline en neuronale plasmamembranen) (Ferland, 2012). Vitamine K beschermt mogelijk neuronen en is in die context onderzocht in patiënten met multipele sclerose (MS). MS patiënten hadden significant lagere vitamine K2 waarden dan controles. Bovendien werd een lage vitamine K2 waarde geassocieerd met een toename van neurologische spasmen en schade aan de oogzenuwen (Lasemi, 2018).

Mogelijk spelen vitamine K-tekorten een rol in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie (Alisi, 2019). Interventiestudies moeten het effect van vitamine K nog uitwijzen.

Coronavirus en COVID-19

Eerder werd bij patiënten met een chronische obstructieve longziekte (COPD) al een relatie gevonden tussen een lage vitamine K status en een verhoogde afbraak van elastine (Piscaer, 2019). Recent hebben onderzoekers aangetoond dat ernstig zieke COVID-19 patiënten of patiënten die zijn overleden aan COVID-19 een veel ernstiger vitamine K-tekort hadden dan degenen met een milder verloop van de ziekte of dan gezonde mensen (Dofferhoff, 2020). Een groot deel van de ernstig zieke COVID-19 patiënten had onderliggend lijden, zoals diabetes en obesitas. Obesitas wordt in verband gebracht met lage vitamine K spiegels. Obese mensen met veel adipocyten slaan vitamine K op in hun vetcellen, waardoor de biologische beschikbaarheid daalt (Shea, 2010). De onderzoekers leggen uit dat COVID-19 enorme ontstekingen veroorzaakt in de longen, waardoor de elastische vezels die betrokken zijn bij de ademhaling beschadigd raken. Het lichaam probeert als reactie daarop meer beschermend MGP-eiwit aan te maken voor die vezels, maar heeft voor MGP-activatie extra vitamine K nodig. Lage vitamine K-waarden en hoge waarden van ondergecarboxyleerd (inactief) MGP (dp-ucMGP) bij COVID-patiënten correleerden met verhoogde elastine afbraak en vasculaire calcificaties (Dofferhoff, 2020). Iemand met een vitamine K-tekort loopt dus meer risico op longcomplicaties (Janssen, 2020).

In tegenstelling tot een verhoogd inactief MGP hebben COVID-19-patiënten normale niveaus van geactiveerde stollingsfactor II. Dit is in lijn met eerdere waarnemingen dat vitamine K bij voorkeur naar de lever wordt getransporteerd voor activering van procoagulerende factoren (triage theorie). Onderzoekers verwachten daarentegen dat activering van het vitamine K-afhankelijke proteïne S, dat voor 50% door endotheelcellen buiten de lever om wordt geproduceerd, wel achterblijft. Dit kan vervolgens de kans op bloedstolsels vergroten. Het COVID-19 virus veroorzaakt bij veel patiënten bloedstollingsproblemen en longembolieën (Janssen, 2020). Eerder werd een lage vitamine K-status al in verband gebracht met coagulopathie (Alperin, 1987). Er wordt daarom verondersteld dat longontsteking-geïnduceerde uitputting van vitamine K leidt tot afname van geactiveerd MGP en proteïne S, verergering van pulmonale schade en het ontstaan van coagulopathie (Janssen, 2020). Uitvoerig onderzoek is echter nodig om te beoordelen of vitamine K-toediening een rol speelt bij de preventie en een gunstig effect heeft op het beloop van COVID-19.

Gebruik vitamine K niet samen met cumarinederivaten (een specifiek type antistollingsmiddel zoals warfarine en acenocoumarol waarvan de werking is gebaseerd op vitamine K-antagonisme). Vitamine K gaat de werking van deze middelen tegen en gelijktijdig gebruik kan mogelijk leiden tot de vorming van stolsels. Suppleer vitamine K2 alleen in overleg met de behandelend arts.

De adequate inname die door de Gezondheidsraad wordt geadviseerd (dagelijks 70 mcg) wordt door de meeste mensen in Nederland gehaald (RIVM, 2016). Maar deze norm geldt voor gezonde mensen en is vooral gebaseerd op de functie die vitamine K1 heeft in de bloedstolling en laat alle andere functies van vitamine K buiten beschouwing.

Therapeutische dosering

Therapeutische doseringen houden rekening met de verscheidenheid aan functies van vitamine K en  speciale omstandigheden, zoals bijvoorbeeld ziekte.

Een placebo-gecontroleerde, dosis-respons studie in gezonde volwassenen liet zien dat aanvullende suppletie met een relatief lage dosis MK-7 al een aanzienlijk effect heeft op de carboxyleringsgraad van vitamine K-afhankelijke enzymen in het bloed. Een inname van 90 mcg MK-7 per dag gedurende 12 weken leidde tot een significante verhoging van de vitamine K plasmaspiegel en het carboxyleren van osteocalcine en MGP. MK-7 doseringen van 180 en 360 mcg/dag deden de vitamine K spiegel nog verder stijgen en waren bovendien effectiever dan vitamine K1 (Theuwissen, 2012). Hoe hoger de carboxyleringsgraad, hoe meer actieve eiwitten gevormd worden die onder meer normale bloedstolling, botopbouw en vaatwand ondersteunen.

Het Linus Pauling Institute, opgericht door Linus Pauling die de orthomoleculaire geneeskunde heeft geïntroduceerd, stelt dat een inname van rond de 500 mcg per dag nodig voor optimale functie van alle vitamine K-afhankelijke eiwitten en ook vooral om botfracturen te voorkomen (Linus Pauling Institute, 2014).

Er is geen vitamine K toxiciteit bekend bij volwassenen (Natural Medicines). Er is geen maximaal veilige dosering voor vitamine K vastgesteld. Vaak wordt gedacht dat overmatige vitamine K2 kan leiden tot een verhoogde vorming of activiteit van stollingseiwitten en dus een verhoogd risico op trombose. Vitamine K-afhankelijke eiwitten hebben echter een beperkt aantal Glu-groepen die gecarboxyleerd kunnen worden. Als ze eenmaal geactiveerd zijn is overactivatie niet mogelijk (Beulens, 2013). Een hoge inname van menaquinonen (MK7) blijkt bovendien het tromboserisico niet te verhogen (Theuwissen, 2012).

De meest genoemde bijwerkingen na vitamine K suppletie zijn: misselijkheid, diarree en buikklachten. Minder vaak komen huidproblemen voor (Natural Medicines).

De volgende medicijnen kunnen invloed uitoefenen op de vitamine K-status. De behoefte aan vitamineK kan hierdoor toenemen (Natural Medicines).

- Antibiotica, zoals rifampicine
- Galzuurbindende harsen (colestyramine en colestipol)
- Minerale oliën, die de opname van vetoplosbare vitamines verminderen
- Orlistat, die ervoor zorgt dat het lichaam minder vet uit voedsel op kan nemen.

Vitamine K-suppletie kan ook interacties met geneesmiddelen aan gaan en zo invloed hebben op de (bij)werking van de geneesmiddelen zelf (Natural Medicines).

Vitamine K kan de werking van antistollingsmedicatie verminderen (coumarinederivaten zijn vitamine K-antagonisten, zoals bijvoorbeeld warfarine). Voorzichtigheid is geboden vitamine K-suppletie.

Gelijktijdig gebruik van vitamine K en antidiabetica (bloedglucose-verlagende middelen) kan de kans op hyperglycemie verhogen

Vitamine E in een dosis hoger dan 800 IU per dag verhoogt de vitamine K-behoefte. Vitamine E kan de absorptie van vitamine K verminderen en stollingsactiviteit tegengaan (Natural Medicines). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig suppletie van vitamine E en vitamine K bij mensen die al een bloedingsgevaar hebben (bijvoorbeeld bij alcoholisten).

Co-enzym Q10 is chemisch identiek aan vitamine K2 en kan gelijke effecten hebben, zoals het antagoneren van warfarine. Gelijktijdig gebruik van co-enzym Q10 en vitamine K kan mogelijk versterkend werken en het risico op stolling verhogen bij mensen die anticoagulantia gebruiken (Natural Medicines).

Vitamine K werkt synergistisch met vitamine D in het ondersteunen van een goede botopbouw en goede functie en elasticiteit van de bloedvaten. Vitamine D3 en vitamine K hebben beiden een belangrijke functie in de calciumstofwisseling. Vitamine D verhoogt de beschikbaarheid van calcium en stimuleert de synthese van osteocalcine en MGP (Kidd, 2010). Vitamine K zorgt er juist voor dat calcium in de botten wordt opgeslagen en dat er geen calciumkristallen worden gevormd die schade kunnen toebrengen aan zachte weefsels (Wasilewski, 2019).

Beiden dragen ze bij aan een gezonde vaatwand en versterken ze elkaar in hun antioxidatieve werking (Mozos, 2017). Het optimaal houden van zowel een goede vitamine D als vitamine K status in het voorkomen van botaandoeningen en chronische vasculaire ziekten is daarom belangrijk.

Aguayo-Ruiz, J. I., García-Cobián, T. A., Pascoe-González, S., Sánchez-Enríquez, S., Llamas-Covarrubias, I. M., García-Iglesias, T., López-Quintero, A., Llamas-Covarrubias, M. A., Trujillo-Quiroz, J., & Rivera-Leon, E. A. (2020). Effect of supplementation with vitamins D3 and K2 on undercarboxylated osteocalcin and insulin serum levels in patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, clinical trial. Diabetology & Metabolic Syndrome, 12, 73. https://doi.org/10.1186/s13098-020-00580-w

Alisi, L., Cao, R., De Angelis, C., Cafolla, A., Caramia, F., Cartocci, G., Librando, A., & Fiorelli, M. (2019). The Relationships Between Vitamin K and Cognition: A Review of Current Evidence. Frontiers in Neurology, 10, 239. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00239

Alperin, J. B. (1987). Coagulopathy caused by vitamin K deficiency in critically ill, hospitalized patients. JAMA, 258(14), 1916–1919.

Altves, S., Yildiz, H. K., & Vural, H. C. (2020). Interaction of the microbiota with the human body in health and diseases. Bioscience of Microbiota, Food and Health, 39(2), 23–32. https://doi.org/10.12938/bmfh.19-023

Asemi, Z., Raygan, F., Bahmani, F., Rezavandi, Z., Talari, H. R., Rafiee, M., Poladchang, S., Mofrad, M. D., Taheri, S., Mohammadi, A. A., & Esmaillzadeh, A. (2016). The effects of vitamin D, K and calcium co-supplementation on carotid intima-media thickness and metabolic status in overweight type 2 diabetic patients with CHD. British Journal of Nutrition, 116(2), 286–293. https://doi.org/10.1017/S0007114516001847

Beulens, J. W. J., van der A, D. L., Grobbee, D. E., Sluijs, I., Spijkerman, A. M. W., & van der Schouw, Y. T. (2010). Dietary phylloquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care, 33(8), 1699–1705. https://doi.org/10.2337/dc09-2302

Beulens, J. W. J., Booth, S. L., van den Heuvel, E. G. H. M., Stoecklin, E., Baka, A., & Vermeer, C. (2013). The role of menaquinones (vitamin K2) in human health. The British Journal of Nutrition, 110(8), 1357–1368. https://doi.org/10.1017/S0007114513001013

Caluwé, R., Vandecasteele, S., Van Vlem, B., Vermeer, C., & De Vriese, A. S. (2014). Vitamin K2 supplementation in haemodialysis patients: A randomized dose-finding study. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 29(7), 1385–1390. https://doi.org/10.1093/ndt/gft464

Dal Canto, E., Beulens, J. W. J., Elders, P., Rutters, F., Stehouwer, C. D. A., van der Heijden, A. A., & van Ballegooijen, A. J. (2020). The Association of Vitamin D and Vitamin K Status with Subclinical Measures of Cardiovascular Health and All-Cause Mortality in Older Adults: The Hoorn Study. The Journal of Nutrition. https://doi.org/10.1093/jn/nxaa293

Ding, Y., Cui, J., Wang, Q., Shen, S., Xu, T., Tang, H., Han, M., & Wu, X. (2018). The Vitamin K Epoxide Reductase Vkorc1l1 Promotes Preadipocyte Differentiation in Mice. Obesity, 26(8), 1303–1311. https://doi.org/10.1002/oby.22206

Dofferhoff, A. S. M., Piscaer, I., Schurgers, L. J., Walk, J., Ouweland, J. M. W. van den, Hackeng, T. M., Jong, P. A. de, Gosens, R., Lux, P., Daal, H. van, Maassen, C., Maassen, E. G. A., Kistemaker, L. E. M., Vermeer, C., Wouters, E. F. M., & Janssen, R. (2020). Reduced Vitamin K Status as A Potentially Modifiable Prognostic Risk Factor in COVID-19. https://doi.org/10.20944/preprints202004.0457.v2

Ferland, G. (2012). Vitamin K, an emerging nutrient in brain function. BioFactors (Oxford, England), 38(2), 151–157. https://doi.org/10.1002/biof.1004

Finnes, T. E., Lofthus, C. M., Meyer, H. E., Søgaard, A. J., Tell, G. S., Apalset, E. M., Gjesdal, C., Grimnes, G., Schei, B., Blomhoff, R., Samuelsen, S. O., & Holvik, K. (2016). A combination of low serum concentrations of vitamins K1 and D is associated with increased risk of hip fractures in elderly Norwegians: A NOREPOS study. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 27(4), 1645–1652. https://doi.org/10.1007/s00198-015-3435-0

Fujita, Y., Iki, M., Tamaki, J., Kouda, K., Yura, A., Kadowaki, E., Sato, Y., Moon, J.-S., Tomioka, K., Okamoto, N., & Kurumatani, N. (2012). Association between vitamin K intake from fermented soybeans, natto, and bone mineral density in elderly Japanese men: The Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) study. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 23(2), 705–714. https://doi.org/10.1007/s00198-011-1594-1

Gajic-Veljanoski, O., Bayoumi, A. M., Tomlinson, G., Khan, K., & Cheung, A. M. (2012). Vitamin K supplementation for the primary prevention of osteoporotic fractures: Is it cost-effective and is future research warranted? Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 23(11), 2681–2692. https://doi.org/10.1007/s00198-012-1939-4

Gast, G. C. M., de Roos, N. M., Sluijs, I., Bots, M. L., Beulens, J. W. J., Geleijnse, J. M., Witteman, J. C., Grobbee, D. E., Peeters, P. H. M., & van der Schouw, Y. T. (2009). A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases: NMCD, 19(7), 504–510. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2008.10.004

Geleijnse, J. M., Vermeer, C., Grobbee, D. E., Schurgers, L. J., Knapen, M. H. J., van der Meer, I. M., Hofman, A., & Witteman, J. C. M. (2004). Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: The Rotterdam Study. The Journal of Nutrition, 134(11), 3100–3105. https://doi.org/10.1093/jn/134.11.3100

Gezondheidsraad (2018). Kernadvies Voedingsnormen voor vitamines en mineralen voor volwassenen. Geraadpleegd van: https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2018/09/18/gezondheidsraad-herziet-voedingsnormen-voor-volwassenen

Halder, M., Petsophonsakul, P., Akbulut, A. C., Pavlic, A., Bohan, F., Anderson, E., Maresz, K., Kramann, R., & Schurgers, L. (2019). Vitamin K: Double Bonds beyond Coagulation Insights into Differences between Vitamin K1 and K2 in Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences, 20(4), 896. https://doi.org/10.3390/ijms20040896

Ho, H.-J., Komai, M., & Shirakawa, H. (2020). Beneficial Effects of Vitamin K Status on Glycemic Regulation and Diabetes Mellitus: A Mini-Review. Nutrients, 12(8). https://doi.org/10.3390/nu12082485

Hussein, A. G., Mohamed, R. H., Shalaby, S. M., & Abd El Motteleb, D. M. (2018). Vitamin K2 alleviates type 2 diabetes in rats by induction of osteocalcin gene expression. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.), 47, 33–38. https://doi.org/10.1016/j.nut.2017.09.016

Janssen, R., Visser M.P.J., Dofferhoff, A.S.M., Vermeer, C., Janssen, W., Walk, J. (2020). Vitamin K metabolism as the potential missing link between lung damage and thromboembolism in Covid-19. British Journal of Nutrition, https://doi.org/10.1017/S0007114520003979

Je, S. H., Joo, N.-S., Choi, B., Kim, K.-M., Kim, B.-T., Park, S.-B., Cho, D.-Y., Kim, K.-N., & Lee, D.-J. (2011). Vitamin K supplement along with vitamin D and calcium reduced serum concentration of undercarboxylated osteocalcin while increasing bone mineral density in Korean postmenopausal women over sixty-years-old. Journal of Korean Medical Science, 26(8), 1093–1098. https://doi.org/10.3346/jkms.2011.26.8.1093

Kaesler, N., Magdeleyns, E., Herfs, M., Schettgen, T., Brandenburg, V., Fliser, D., Vermeer, C., Floege, J., Schlieper, G., & Krüger, T. (2014). Impaired vitamin K recycling in uremia is rescued by vitamin K supplementation. Kidney International, 86(2), 286–293. https://doi.org/10.1038/ki.2013.530

Kidd, P. M. (2010). Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: Clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Alternative Medicine Review: A Journal of Clinical Therapeutic, 15(3), 199–222.

Kim, S.-M., Kim, K.-M., Kim, B.-T., Joo, N.-S., Kim, K.-N., & Lee, D.-J. (2010). Correlation of undercarboxylated osteocalcin (ucOC) concentration and bone density with age in healthy Korean women. Journal of Korean Medical Science, 25(8), 1171–1175. https://doi.org/10.3346/jkms.2010.25.8.1171

Knapen, M. H. J., Drummen, N. E., Smit, E., Vermeer, C., & Theuwissen, E. (2013). Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 24(9), 2499–2507. https://doi.org/10.1007/s00198-013-2325-6

Knapen, M. H. J., Braam, L. A. J. L. M., Drummen, N. E., Bekers, O., Hoeks, A. P. G., & Vermeer, C. (2015). Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thrombosis and Haemostasis, 113(5), 1135–1144. https://doi.org/10.1160/TH14-08-0675

Knapen, M. H. J., Jardon, K. M., & Vermeer, C. (2018). Vitamin K-induced effects on body fat and weight: Results from a 3-year vitamin K2 intervention study. European Journal of Clinical Nutrition, 72(1), 136–141. https://doi.org/10.1038/ejcn.2017.146

Kurnatowska, I., Grzelak, P., Masajtis-Zagajewska, A., Kaczmarska, M., Stefanczyk, L., Vermeer, C., Maresz, K., & Nowicki, M. (2016). Plasma Desphospho-Uncarboxylated Matrix Gla Protein as a Marker of Kidney Damage and Cardiovascular Risk in Advanced Stage of Chronic Kidney Disease. Kidney & Blood Pressure Research, 41(3), 231–239. https://doi.org/10.1159/000443426

Lasemi, R., Kundi, M., Moghadam, N. B., Moshammer, H., & Hainfellner, J. A. (2018). Vitamin K2 in multiple sclerosis patients. Wiener Klinische Wochenschrift, 130(9–10), 307–313. https://doi.org/10.1007/s00508-018-1328-x

Li, Y., Chen, J. P., Duan, L., & Li, S. (2018). Effect of vitamin K2 on type 2 diabetes mellitus: A review. Diabetes Research and Clinical Practice, 136, 39–51. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.11.020

Lin, X., Brennan-Speranza, T. C., Levinger, I., & Yeap, B. B. (2018). Undercarboxylated Osteocalcin: Experimental and Human Evidence for a Role in Glucose Homeostasis and Muscle Regulation of Insulin Sensitivity. Nutrients, 10(7). https://doi.org/10.3390/nu10070847

Linus Pauling Institute, Micronutrient Information Center, Oregon State University (2014). Geraadpleegd op: 30 september 2020. https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-K  

McCann, J. C., & Ames, B. N. (2009). Vitamin K, an example of triage theory: Is micronutrient inadequacy linked to diseases of aging? The American Journal of Clinical Nutrition, 90(4), 889–907. https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.27930

Mozos, I., Stoian, D., & Luca, C. T. (2017). Crosstalk between Vitamins A, B12, D, K, C, and E Status and Arterial Stiffness. Disease Markers, 2017, 8784971. https://doi.org/10.1155/2017/8784971

Natural Medicines. Vitamin K/Professional handout. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com. Geraadpleegd op: 30 september 2020

O’Connor, E., Mølgaard, C., Michaelsen, K. F., Jakobsen, J., Lamberg-Allardt, C. J. E., & Cashman, K. D. (2007). Serum percentage undercarboxylated osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, and its relationship to bone health indices in Danish girls. The British Journal of Nutrition, 97(4), 661–666. https://doi.org/10.1017/S0007114507433050

Park, M. H., & Hong, J. T. (2016). Roles of NF-?B in Cancer and Inflammatory Diseases and Their Therapeutic Approaches. Cells, 5(2). https://doi.org/10.3390/cells5020015

Piscaer, I., van den Ouweland, J. M. W., Vermeersch, K., Reynaert, N. L., Franssen, F. M. E., Keene, S., Wouters, E. F. M., Janssens, W., Vermeer, C., & Janssen, R. (2019). Low Vitamin K Status Is Associated with Increased Elastin Degradation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Journal of Clinical Medicine, 8(8), 1116. https://doi.org/10.3390/jcm8081116

Popko, J., Karpinski, M., Chojnowska, S., Maresz, K., Milewski, R., Badmaev, V., & Schurgers, L. J. (2018). Decreased Levels of Circulating Carboxylated Osteocalcin in Children with Low Energy Fractures: A Pilot Study. Nutrients, 10(6). https://doi.org/10.3390/nu10060734

Ramotar, K., Conly, J. M., Chubb, H., & Louie, T. J. (1984). Production of menaquinones by intestinal anaerobes. The Journal of Infectious Diseases, 150(2), 213–218. https://doi.org/10.1093/infdis/150.2.213

Riphagen, I. J., Keyzer, C. A., Drummen, N. E. A., De Borst, M. H., Beulens, J. W. J., Gansevoort, R. T., Geleijnse, J. M., Muskiet, F. A. J., Navis, G., Visser, S. T., Vermeer, C., Kema, I. P., & Bakker, S. J. L. (2017). Prevalence and Effects of Functional Vitamin K Insufficiency: The PREVEND Study. Nutrients, 9(12), 1334. https://doi.org/10.3390/nu9121334

RIVM. (2016). Inname van vitamine K door kinderen en volwassenen in Nederland. https://www.rivm.nl/documenten/inname-van-vitamine-k-door-kinderen-en-volwassenen-in-nederland Geraadpleegd: 30 september 2020

Roumeliotis, S., Dounousi, E., Eleftheriadis, T., & Liakopoulos, V. (2019). Association of the Inactive Circulating Matrix Gla Protein with Vitamin K Intake, Calcification, Mortality, and Cardiovascular Disease: A Review. International Journal of Molecular Sciences, 20(3). https://doi.org/10.3390/ijms20030628

Shea, M. K., Booth, S. L., Gundberg, C. M., Peterson, J. W., Waddell, C., Dawson-Hughes, B., & Saltzman, E. (2010). Adulthood obesity is positively associated with adipose tissue concentrations of vitamin K and inversely associated with circulating indicators of vitamin K status in men and women. The Journal of Nutrition, 140(5), 1029–1034. https://doi.org/10.3945/jn.109.118380

Shioi, A., Morioka, T., Shoji, T., & Emoto, M. (2020). The Inhibitory Roles of Vitamin K in Progression of Vascular Calcification. Nutrients, 12(2). https://doi.org/10.3390/nu12020583

Silaghi, C. N., Ilyés, T., Filip, V. P., Farca?, M., van Ballegooijen, A. J., & Craciun, A. M. (2019). Vitamin K Dependent Proteins in Kidney Disease. International Journal of Molecular Sciences, 20(7). https://doi.org/10.3390/ijms20071571

Sogabe, N., Maruyama, R., Baba, O., Hosoi, T., & Goseki-Sone, M. (2011). Effects of long-term vitamin K1 (phylloquinone) or vitamin K2 (menaquinone-4) supplementation on body composition and serum parameters in rats. Bone, 48(5), 1036–1042. https://doi.org/10.1016/j.bone.2011.01.020

Schwalfenberg, G. K. (2017). Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for Human Health. Journal of Nutrition and Metabolism, 2017. https://doi.org/10.1155/2017/6254836

Takeuchi, Y., Suzawa, M., Fukumoto, S., & Fujita, T. (2000). Vitamin K(2) inhibits adipogenesis, osteoclastogenesis, and ODF/RANK ligand expression in murine bone marrow cell cultures. Bone, 27(6), 769–776. https://doi.org/10.1016/s8756-3282(00)00396-3

Theuwissen, E., Cranenburg, E. C., Knapen, M. H., Magdeleyns, E. J., Teunissen, K. J., Schurgers, L. J., Smit, E., & Vermeer, C. (2012). Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. The British Journal of Nutrition, 108(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1017/S0007114511007185

Tjwa, M., Bellido-Martin, L., Lin, Y., Lutgens, E., Plaisance, S., Bono, F., Delesque-Touchard, N., Hervé, C., Moura, R., Billiau, A. D., Aparicio, C., Levi, M., Daemen, M., Dewerchin, M., Lupu, F., Arnout, J., Herbert, J.-M., Waer, M., García de Frutos, P., … Moons, L. (2008). Gas6 promotes inflammation by enhancing interactions between endothelial cells, platelets, and leukocytes. Blood, 111(8), 4096–4105. https://doi.org/10.1182/blood-2007-05-089565

Tsugawa, N. (2015). Cardiovascular Diseases and Fat Soluble Vitamins: Vitamin D and Vitamin K. Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 61 Suppl, S170-172. https://doi.org/10.3177/jnsv.61.S170

van Ballegooijen, A. J., Pilz, S., Tomaschitz, A., Grübler, M. R., & Verheyen, N. (2017). The Synergistic Interplay between Vitamins D and K for Bone and Cardiovascular Health: A Narrative Review. International Journal of Endocrinology, 2017, 1–12. https://doi.org/10.1155/2017/7454376

van Ballegooijen, A. J., & Beulens, J. W. (2017). The Role of Vitamin K Status in Cardiovascular Health: Evidence from Observational and Clinical Studies. Current Nutrition Reports, 6(3), 197–205. https://doi.org/10.1007/s13668-017-0208-8

van Ballegooijen, A. J., Beulens, J. W. J., Kieneker, L. M., de Borst, M. H., Gansevoort, R. T., Kema, I. P., Schurgers, L. J., Vervloet, M. G., & Bakker, S. J. L. (2020). Combined low vitamin D and K status amplifies mortality risk: A prospective study. European Journal of Nutrition. https://doi.org/10.1007/s00394-020-02352-8

van der Meer, J. H. M., van der Poll, T., & van ‘t Veer, C. (2014). TAM receptors, Gas6, and protein S: Roles in inflammation and hemostasis. Blood, 123(16), 2460–2469. https://doi.org/10.1182/blood-2013-09-528752

van Summeren, M., Braam, L., Noirt, F., Kuis, W., & Vermeer, C. (2007). Pronounced elevation of undercarboxylated osteocalcin in healthy children. Pediatric Research, 61(3), 366–370. https://doi.org/10.1203/pdr.0b013e318030d0b1

van Summeren, M. J. H., van Coeverden, S. C. C. M., Schurgers, L. J., Braam, L. A. J. L. M., Noirt, F., Uiterwaal, C. S. P. M., Kuis, W., & Vermeer, C. (2008). Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. The British Journal of Nutrition, 100(4), 852–858. https://doi.org/10.1017/S0007114508921760

van Summeren, M. J. H., Braam, L. A. J. L. M., Lilien, M. R., Schurgers, L. J., Kuis, W., & Vermeer, C. (2009). The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. The British Journal of Nutrition, 102(8), 1171–1178. https://doi.org/10.1017/S0007114509382100

Viegas, C. S. B., Rafael, M. S., Enriquez, J. L., Teixeira, A., Vitorino, R., Luís, I. M., Costa, R. M., Santos, S., Cavaco, S., Neves, J., Macedo, A. L., Willems, B. A. G., Vermeer, C., & Simes, D. C. (2015). Gla-rich protein acts as a calcification inhibitor in the human cardiovascular system. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 35(2), 399–408. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304823

Voedingscentrum.nl. Geraadpleegd op: 30 september 2020

Wagatsuma, K., Yamada, S., Ao, M., Matsuura, M., Tsuji, H., Iida, T., Miyamoto, K., Oka, K., Takahashi, M., Tanaka, K., & Nakase, H. (2019). Diversity of Gut Microbiota Affecting Serum Level of Undercarboxylated Osteocalcin in Patients with Crohn’s Disease. Nutrients, 11(7). https://doi.org/10.3390/nu11071541

Wasilewski, G. B., Vervloet, M. G., & Schurgers, L. J. (2019). The Bone-Vasculature Axis: Calcium Supplementation and the Role of Vitamin K. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 6, 6. https://doi.org/10.3389/fcvm.2019.00006

Wei, F.-F., Drummen, N. E. A., Schutte, A. E., Thijs, L., Jacobs, L., Petit, T., Yang, W.-Y., Smith, W., Zhang, Z.-Y., Gu, Y.-M., Kuznetsova, T., Verhamme, P., Allegaert, K., Schutte, R., Lerut, E., Evenepoel, P., Vermeer, C., & Staessen, J. A. (2016). Vitamin K Dependent Protection of Renal Function in Multi-ethnic Population Studies. EBioMedicine, 4, 162–169. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.01.011

Yamaguchi, M., & Weitzmann, M. N. (2011). Vitamin K2 stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by suppressing NF-?B activation. International Journal of Molecular Medicine, 27(1), 3–14. https://doi.org/10.3892/ijmm.2010.562